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　腫瘤免疫治療的出現(xiàn)改變了癌癥治療的格局，其中以 PD-1/PD-L1 抗體為代表的免疫檢查點抑制劑（ ICI ）通過松開免疫系統(tǒng)的“剎車”，讓 T 細胞重新攻擊腫瘤^[1]。然而，臨床數(shù)據(jù)顯示，以非小細胞肺癌為例，仍有超過60%的患者對現(xiàn)有免疫療法不應(yīng)答^[2]。其核心癥結(jié)在于腫瘤細胞往往通過下調(diào)抗原呈遞機制實現(xiàn)“隱身”，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境（ TME ）中缺乏能識別腫瘤的特異性T細胞，形成了典型的“冷腫瘤”。如何讓這些“冷腫瘤”重新“熱”起來，是當前腫瘤免疫治療面臨的重大挑戰(zhàn)。

　　2026年1月8日，北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院/深圳灣實驗室陳鵬團隊聯(lián)合未來技術(shù)學(xué)院席建忠團隊在 Nature 上發(fā)表了題為 Intratumoural vaccination via checkpoint degradation-coupled antigen presentation 的研究論文。該團隊在前期系統(tǒng)發(fā)展膜蛋白靶向降解（ meTPD ）技術(shù)體系的基礎(chǔ)上，著眼于將蛋白降解途徑與抗原呈遞通路在癌細胞內(nèi)緊密耦合，成功利用 meTPD 技術(shù)，在解除免疫“剎車”的同時，迫使癌細胞呈遞在人體中普遍存在的高質(zhì)量抗原。這種以腫瘤為出發(fā)點的“降解疫苗”為克服癌癥的免疫耐受提供了新的破解途徑。

　　打破僵局：從“膠水抗體”到“降解疫苗”

　　首先，膜蛋白和胞外蛋白靶向降解技術(shù)（meTPD）的快速發(fā)展為這一構(gòu)想奠定了基礎(chǔ)^[3]。陳鵬團隊在國際上率先開發(fā)了一種基于共價納米抗體（膠水抗體）的“內(nèi)吞受體非依賴型”膜蛋白降解平臺：GlueTAC^[4]，可實現(xiàn)免疫檢查點蛋白 PD-L1 的特異性清除。在此基礎(chǔ)上，團隊注意到，一些膜蛋白在被該技術(shù)降解的同時，其下游的抗原加工與呈遞通路也會被激活?；诖耍麄冊O(shè)計了一種能同時實現(xiàn)“免疫檢查點降解”和“高質(zhì)量抗原遞送”的雙功能嵌合體，進而改變了腫瘤與免疫系統(tǒng)之間的識別范式，將癌癥疫苗的抗原選擇從內(nèi)源蛋白拓展至外源物質(zhì)。另一方面，腫瘤微環(huán)境中雖然缺乏功能正常的腫瘤特異性T細胞，卻存在不少“旁觀者 T 細胞”，比如在流行病感染后產(chǎn)生的記憶型T細胞。這些“旁觀者T細胞”雖然無法直接識別腫瘤，但如果癌細胞被迫呈遞出與病原體相同的抗原，這些沉睡的免疫戰(zhàn)士就能被喚醒，從“旁觀”到“參戰(zhàn)”，在患者體內(nèi)建立長效的抗腫瘤免疫響應(yīng)。

　　機制創(chuàng)新：從“隱身敵軍”到“情報信使”

　　傳統(tǒng)的免疫療法在腫瘤特異性T細胞的產(chǎn)生激活和效應(yīng)殺傷階段面臨著雙重困境：一方面，樹突狀細胞( DCs )等抗原呈遞細胞( APCs ) 在腫瘤微環(huán)境中數(shù)量和功能均受限，難以訓(xùn)練出充足的T細胞；另一方面，癌癥疫苗在淋巴結(jié)中誘導(dǎo)產(chǎn)生的 T 細胞與微環(huán)境中實際存在的抗原脫節(jié)，易產(chǎn)生耐藥性。因此，理想的情況是讓癌細胞行使與抗原呈遞細胞類似的功能，既能利用腫瘤原位的抗原訓(xùn)練出正確的T細胞，又能在高質(zhì)量抗原的幫助下長效激活 T 細胞，實現(xiàn)腫瘤清除。

圖1 瘤內(nèi)疫苗嵌合體 iVAC 同時實現(xiàn)“免疫檢查點降解”和“高質(zhì)量抗原遞送”

　　在生理條件下，抗原呈遞細胞主要依賴模式識別受體( PRR )來攝取抗原，而以 GlueTAC 為代表的 meTPD 技術(shù)可以突破這一限制，在實現(xiàn)膜蛋白靶向降解的同時充當遞送載體，向不表達 PRR 的腫瘤遞送抗原，并迫使癌細胞主動攝取、加工甚至呈遞這些抗原。為實現(xiàn)這一目標，團隊設(shè)計了膜蛋白靶向降解驅(qū)動的“瘤內(nèi)疫苗嵌合體”(Intratumoural vaccination chimera, iVAC)。通過化學(xué)生物學(xué)手段，iVAC分子的三大元件被整合在同一個分子上，分子量僅為18 kDa，擁有良好的實體瘤浸潤性。它們分別是：能高效富集于癌癥病灶的共價型 PD-L1 納米抗體、能觸發(fā)胞吞的降解子、能高效釋放抗原的免疫肽段。這一設(shè)計成功實現(xiàn)了一場細胞層面的“特洛伊木馬”行動，將原本抑制免疫響應(yīng)的癌細胞，轉(zhuǎn)化為類似樹突細胞的免疫系統(tǒng)信使。這一過程被稱為“免疫檢查點降解耦聯(lián)的抗原呈遞”( Checkpoint degradation-coupled antigen presentation )。研究結(jié)果表明，經(jīng) iVAC 分子“重編程”的癌細胞能夠高效激活抗原特異性CD8⁺ T細胞，其效果甚至與骨髓來源的樹突狀細胞(BMDCs)相當。這些“被免疫”的癌細胞不僅擁有更豐富的 MHC-I 分子，還能在接觸 T 細胞后顯著上調(diào)其細胞活化標記物( CD69、CD25、CD44 )和細胞毒性分子( GZB、PFN )，并促進T細胞分泌細胞因子( IFNγ、TNFα )，形成了免疫響應(yīng)的正反饋循環(huán)。

　　臨床潛力：喚醒體內(nèi)的“沉睡軍團”

　　在實際應(yīng)用中，iVAC 分子所遞送的抗原需要在廣泛的癌癥患者群體中具有響應(yīng)性。基于這一需求，全球感染率超過80%的巨細胞病毒( cytomegalovirus, CMV )進入了團隊的視野^[5]。由于 CMV 引起的感染常被人體自愈，多數(shù)人在不知不覺中便擁有了針對 CMV 抗原的記憶型T細胞。這些 CMV 特異性T細胞在人體內(nèi)處于“沉睡”狀態(tài)，數(shù)量龐大但無法識別腫瘤。負載了 CMV 抗原的 iVAC 分子如同一把特殊的“鑰匙”，可以在腫瘤原位精準喚醒這支“沉睡軍團”。

　　實驗結(jié)果顯示，iVAC 分子能成功激活人源的 CMV 特異性T細胞，實現(xiàn)對三陰性乳腺癌等腫瘤的高效殺傷。不僅如此，iVAC分子在移植腫瘤的人源化小鼠中顯著抑制了腫瘤生長。與單獨使用免疫檢查點阻斷療法相比， iVAC 展現(xiàn)出更強的抗腫瘤效果。此外，在臨床病人來源的腫瘤類器官模型中，iVAC分子展現(xiàn)出類似的功效：iVAC 有效激活了十余例不同癌癥患者體內(nèi)的記憶型T細胞，成功實現(xiàn)對自體腫瘤的殺傷。這一結(jié)果進一步顯示了該技術(shù)在腫瘤免疫治療中的巨大潛力。

　　圖2 瘤內(nèi)疫苗嵌合體 iVAC 增強人腫瘤細胞的CMV抗原和內(nèi)源抗原呈遞（a）并在類器官模型中介導(dǎo)旁觀者T細胞對腫瘤細胞的殺傷（b）

　　當前，膜蛋白與胞外蛋白靶向降解技術(shù)（ meTPD ）正在高速發(fā)展，不僅需要拓展傳統(tǒng)的靶向蛋白降解（ TPD ）領(lǐng)域的范疇，更需要通過功能創(chuàng)新開辟出“降解+”的全新應(yīng)用維度。在尋找可降解蛋白靶點和內(nèi)吞轉(zhuǎn)運的細胞表面受體之外，陳鵬團隊最新的工作，將 meTPD 技術(shù)與癌癥疫苗策略深度融合，實現(xiàn)了“膜蛋白降解耦聯(lián)的抗原呈遞”這一獨特機制，在腫瘤原位完成“疫苗接種”，為整個蛋白質(zhì)靶向降解領(lǐng)域開拓了新的應(yīng)用場景。

　　通過將腫瘤細胞“重編程”為具有類似 APC 功能的“疫苗載體”，抗原的選擇就不再局限于有限且多變的腫瘤特異性蛋白。這一將病毒抗原嫁接給癌細胞的“移花接木”的思路，“巧妙調(diào)用”機體固有的抗病毒免疫資源，為破解腫瘤免疫原性低、特異性T細胞不足等臨床難題提供了新的路徑，提供了一種更具普適性的癌癥疫苗開發(fā)新范式。目前，研究團隊正積極推進其臨床轉(zhuǎn)化研究，力爭盡早為癌癥患者帶來新的治療希望。

　　北京大學(xué)/深圳灣實驗室陳鵬教授、深圳灣實驗室張衡副研究員及北京大學(xué)席建忠教授為該論文的共同通訊作者。北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院博士后韓雨博士、博士生馬毅驄、深圳灣實驗室博士生裴苗為該論文的共同第一作者。清華大學(xué)徐萌課題組為該工作的T細胞實驗提供了專業(yè)幫助；深圳灣實驗室李子剛課題組和李茂課題組在小鼠免疫接種方面提供了大力支持。

　　該工作獲得科技部、國家自然科學(xué)基金委、中國博士后科學(xué)基金會、北京市科學(xué)技術(shù)委員會、北京分子科學(xué)國家研究中心、深圳灣實驗室重大項目、新基石科學(xué)基金會和科學(xué)探索獎等支持。

　　原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09903-1

　　參考文獻：

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　　2.Zhou, S. A. & Yang, H. H. Immunotherapy resistance in non-small-cell lung cancer: From mechanism to clinical strategies. Front. Immunol. 14, 1129465, doi:10.3389/fimmu.2023.1129465 (2023).

　　3.Zhu, R. F., Zhang, H. & Chen, P. R. Targeted protein degradation in the transmembrane and extracellular space. Science 390, eadx5094, doi:10.1126/science.adx5094 (2025).

　　4.Zhang, H. et al. Covalently Engineered Nanobody Chimeras for Targeted Membrane Protein Degradation. J. Am. Chem. Soc. 143, 16377-16382, doi:10.1021/jacs.1c08521 (2021).

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