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圖1. 研究背景和反應(yīng)設(shè)計

苯環(huán)型三尖杉二萜具有6/6/6/5四環(huán)核心骨架以及一個橋聯(lián)δ-內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，含有5-7個連續(xù)的立體中心，而且在C3、C7、C10、C13和C20位置具有多樣性的氧化態(tài)。該類天然產(chǎn)物獨(dú)特的結(jié)構(gòu)以及潛在的生物活性吸引了國內(nèi)外眾多合成化學(xué)家的關(guān)注。作者通過挑戰(zhàn)性的Pd/NBE協(xié)同的C(sp²) & C(sp³)–H鍵活化串聯(lián)反應(yīng)在一步反應(yīng)中精準(zhǔn)構(gòu)建三個C–C鍵（兩個C(sp2)–C(sp³⁾鍵、一個C(sp³⁾–C(sp³⁾鍵）和兩個手性中心，快速實(shí)現(xiàn)了苯環(huán)型三尖杉二萜核心骨架的構(gòu)筑，并以此為基礎(chǔ)完成了苯環(huán)型三尖杉二萜cephanolides A-D、ceforalide B的不對稱全合成。

C–H鍵活化被譽(yù)為有機(jī)化學(xué)的“圣杯”，也是有機(jī)合成的理想策略。Catellani于1997年首次報道了經(jīng)典的Pd/NBE協(xié)同的C(sp2)–H鍵活化反應(yīng)。隨后，此類反應(yīng)被Catellani、Lautens、董廣彬等人進(jìn)一步研究，成為合成多取代芳烴等復(fù)雜分子的有力工具。與C(sp²)–H鍵活化相比，C(sp³)–H鍵活化的研究相對較少，尤其是通過瞬態(tài)烷基鈀中間體實(shí)現(xiàn)C(sp³)–C(sp³)鍵的構(gòu)建。其主要挑戰(zhàn)在于C(sp³)–H鍵具有較高的鍵解離能，且缺乏與金屬中心形成穩(wěn)定配位的軌道重疊。受到早期的C–H鍵活化研究的啟發(fā)，作者提出了反合成分析：苯環(huán)型三尖杉二萜核心骨架可拆解為芳基碘化物11和縮醛12，該策略涉及C(sp²) –H和C(sp³)–H鍵活化，需要實(shí)現(xiàn)三個C–C鍵和兩個手性中心的精準(zhǔn)構(gòu)建，具有一定的挑戰(zhàn)性。值得注意的是，縮醛12是精準(zhǔn)構(gòu)建C1和C10位立體中心的關(guān)鍵?？s醛12可由已知化合物15經(jīng)過數(shù)步官能團(tuán)轉(zhuǎn)化得到。

圖2. Pd/NBE協(xié)同的C(sp²) & C(sp³)–H鍵活化和反合成分析

化合物15可經(jīng)烷基化反應(yīng)構(gòu)筑關(guān)鍵的季碳中心，隨后經(jīng)Bamford-Stevens反應(yīng)、脫除硅基得到化合物16。化合物16經(jīng)溴代、烯丙位氧化以及Luche還原可得到化合物18，最后經(jīng)過分子內(nèi)酯交換、內(nèi)酯還原開環(huán)以及縮醛化可得到縮醛12。

圖3. 縮醛12合成

接下來，作者以碘苯衍生物11和縮醛12為底物，在Pd/NBE協(xié)同催化下通過C(sp²) & C(sp³)–H鍵活化串聯(lián)反應(yīng)成功得到了化合物10a/b，實(shí)現(xiàn)了三尖杉二萜天然產(chǎn)物骨架的高效構(gòu)建。以下展示了反應(yīng)機(jī)理的推測和反應(yīng)條件的優(yōu)化。

圖4. Pd/NBE協(xié)同的C(sp²) & C(sp³)–H鍵活化反應(yīng)機(jī)理的推測

最后，關(guān)鍵中間體10a經(jīng)過后期修飾可以實(shí)現(xiàn)cephanolides A-B的不對稱合成。  關(guān)鍵中間體10b經(jīng)過后期修飾可以實(shí)現(xiàn)cephanolides C-D和ceforalide B的不對稱合成。

圖5. cephanolides A-D和ceforalide B的不對稱全合成

綜上，作者以Pd/NBE協(xié)同的C(sp²) & C(sp³)–H鍵活化串聯(lián)反應(yīng)快速合成了苯環(huán)型三尖杉二萜天然產(chǎn)物的6/6/6/5四環(huán)核心骨，實(shí)現(xiàn)了三根化學(xué)鍵和兩個立體中心的精準(zhǔn)構(gòu)建。隨后通過一系列官能團(tuán)轉(zhuǎn)化最終以10-16步實(shí)現(xiàn)了苯環(huán)型三尖杉二萜cephanolides A-D和ceforalide B的不對稱全合成。同時，也為瞬態(tài)烷基鈀中間體活化C(sp³)–H鍵并實(shí)現(xiàn)C(sp³)–C(sp³)鍵的構(gòu)建提供了新的案例。

該論文的第一作者為蘭州大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院/天然產(chǎn)物化學(xué)全國重點(diǎn)實(shí)驗室2021級博士研究生李祥鑫，謝志翔教授為唯一通訊作者。該工作得到了國家自然科學(xué)基金委、甘肅省自然科學(xué)基金委的資助。

文獻(xiàn)詳情：

Asymmetric total synthesis of benzenoid cephalotane-type diterpenoids through a cascade C(sp²)&C(sp³)–H activation

Xiangxin Li, Zhaoxu Lu, Shaocong Liu, Mengyao Sun, Shengfu Duan,Zhixiang Xie*

Nature Communications (2025) 16:4674

https://www.nature.com/articles/s41467-025-59816-w

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