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目前，紫杉醇（Taxol）是醫(yī)藥市場(chǎng)上最優(yōu)秀的天然抗腫瘤藥物之一，被認(rèn)為是近20年內(nèi)最有效的抗癌藥物之一，同時(shí)也是是全球銷量第一的植物抗癌藥。紫杉醇在臨床上是用于乳腺癌、卵巢癌和部分頭頸癌和肺癌的治療的一線藥物，其國際醫(yī)藥市場(chǎng)需求巨大。

紫杉醇的傳奇之旅始于1962年。當(dāng)年8月，美國植物學(xué)家Barclay開始從華盛頓州收集短葉紅豆杉（Taxus brevifolia）的樹皮和枝葉，其提取物后續(xù)被發(fā)現(xiàn)具有良好的生物活性。短葉紅豆杉，是第四紀(jì)冰川遺留下來的活化石植物，廣泛分布于美洲、歐洲和亞洲，在地球上已有250萬年的生存歷史。紅豆杉生長(zhǎng)速度緩慢，從小樹苗長(zhǎng)成大樹需要數(shù)百年，被稱為植物中的“大熊貓”。

1971年，美國分析化學(xué)家Wani博士首次通過X射線衍射和核磁共振分析，完全確定了紫杉醇的結(jié)構(gòu)！紫杉醇（圖1）具有一個(gè)獨(dú)特的6-8-6-4四環(huán)骨架，含有高達(dá)11個(gè)立體手性中心，且高度氧化?；瘜W(xué)家們無不感嘆，紫杉醇是一種只有自然界才能調(diào)制出的“怪物”。

圖1. 紫杉醇的結(jié)構(gòu)（圖片來源：Chemical Reviews）

1979年，美國葉史瓦大學(xué)的分子藥理學(xué)家Horwitz博士在Nature上撰文，首次闡明了紫杉醇的獨(dú)特抗癌機(jī)理。紫杉醇能促進(jìn)微管蛋白聚合，抑制微管蛋白的解聚。

1989年，NCI決定將紫杉醇的后期開發(fā)權(quán)轉(zhuǎn)交給在抗癌藥物研發(fā)方面具有豐富經(jīng)驗(yàn)的百時(shí)美施貴寶（Bristol-Myers Squibb，BMS）公司。

1990年，美國佛羅里達(dá)州立大學(xué)的Holton團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一條高效的商業(yè)化的半合成路線，并最終被BMS公司所采用，成為商業(yè)化生產(chǎn)紫杉醇的替代路線。值得一提的是，Holton教授通過向BMS公司轉(zhuǎn)讓其紫杉醇半合成的專利獲得了巨額財(cái)富，Holton教授及其工作單位佛羅里達(dá)州立大學(xué)獲得了超過3.5億美元的收入。2008年，美國Phyton Biotech公司通過培養(yǎng)紅豆杉的樹皮細(xì)胞生物合成紫杉醇，擁有7萬5千升的產(chǎn)能設(shè)施（2008年數(shù)據(jù)），年產(chǎn)能超100千克紫杉醇。

1992年，美國FDA批準(zhǔn)紫杉醇注射液上市，用于治療晚期卵巢癌。經(jīng)過BMS公司近10年的努力，紫杉醇已經(jīng)成為在非小細(xì)胞肺癌、卡波濟(jì)氏肉瘤、膀胱癌、食道癌、胃癌、前列腺癌和惡性黑色素瘤等諸多癌癥的治療用藥。在2001年的銷售巔峰時(shí)期，年銷售額達(dá)到20億美元，成為名副其實(shí)的重磅明星抗癌神藥。

后續(xù)有多個(gè)紫杉醇及其類似物被開發(fā)為藥物并上市。比如：多西他賽（1996年上市），白蛋白紫杉醇（2005年上市）和卡巴他賽（2010年上市）。

有機(jī)合成化學(xué)家們從上個(gè)世紀(jì)八十年代開始探索紫杉醇的全合成，紫杉醇的全合成在上個(gè)世紀(jì)九十年代成為了有機(jī)全合成的“圣杯”，全世界所有做有機(jī)全合成的課題組都期望想?yún)⑴c進(jìn)來，以期證明自己能夠挑戰(zhàn)這個(gè)全合成的“珠穆朗瑪峰”。因此，紫杉醇也被公認(rèn)為歷史上最難合成的分子之一。

從1980年至今，已有40余年，超過60個(gè)課題組參與其中。在此期間，一共開發(fā)了11條不同的全合成路線（圖2），但是都沒能夠成為大量合成紫杉醇的替代方案，主要是由于路線比較長(zhǎng)，目前最短的全合成路線是南方科技大學(xué)李闖創(chuàng)團(tuán)隊(duì)的合成方案，總的效率相比之前的方案有大幅度提高（我國首家課題組完成紫杉醇的全合成！天然產(chǎn)物合成歷史上最難的分子之一）。

回顧紫杉醇的全合成之旅，我們不難發(fā)現(xiàn)，紫杉醇的全合成是極具挑戰(zhàn)的。至今，在這11個(gè)完成全合成的研究團(tuán)隊(duì)中，有6個(gè)是美國化學(xué)家，有4個(gè)是日本化學(xué)家，有且僅有1個(gè)是中國化學(xué)家。這些研究團(tuán)隊(duì)均是世界著名的頂尖合成化學(xué)家，如：Nicolaou、Holton、Danishefsky、Wender、Mukaiyama、Kishi、Baran等，他們不僅是紫杉醇全合成領(lǐng)域的開拓者，同時(shí)也是引領(lǐng)當(dāng)代合成化學(xué)發(fā)展的大師。

圖2. 全球科學(xué)家對(duì)紫杉醇的全合成的總結(jié)表

值得一提的是，在抗癌藥物紫杉醇的全合成中，合成化學(xué)家經(jīng)歷了漫長(zhǎng)而曲折的探索過程，很多課題時(shí)間跨度長(zhǎng)達(dá)十幾年，正是這種不屈不撓的拼搏精神和持之以恒的堅(jiān)持精神，才造就了甚為豐富的紫杉醇合成化學(xué)經(jīng)驗(yàn)，也成為了后來研究者的寶貴財(cái)富，同時(shí)也培養(yǎng)了無數(shù)優(yōu)秀的合成化學(xué)家與藥物化學(xué)家。這也是全合成的魅力所在：全合成是科學(xué)與藝術(shù)的完美融合！