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論文DOI：10.1021/jacs.4c18358

引入螺環(huán)結(jié)構(gòu)可以顯著調(diào)整化合物的多種物理化學(xué)性質(zhì)，如親脂性、酸堿度、溶解性和代謝穩(wěn)定性等。特別是螺環(huán)丁烷，因其較高的剛性和明確的方向性，在藥物化學(xué)中已成為關(guān)鍵骨架之一。然而，多取代螺環(huán)丁烷的合成，尤其是含四元環(huán)的螺環(huán)結(jié)構(gòu)的制備，仍需深入探索。手性螺環(huán)丁烷的合成尤其具有挑戰(zhàn)性。目前，合成螺環(huán)丁烷的方法主要依賴于熱條件下的環(huán)加成策略，且大多數(shù)實(shí)例集中在氧化吲哚、醛等化合物上，這在很大程度上限制了產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的多樣性。

不對稱[2+2]光環(huán)加成是生成手性四元環(huán)結(jié)構(gòu)的一種經(jīng)典方法，但至今尚未有系統(tǒng)性研究使用該方法合成手性螺環(huán)丁烷化合物的報(bào)道，僅有個(gè)別工作在探索底物普適性時(shí)合成了少量螺環(huán)丁烷。在此之前，本課題組已使用手性金屬有機(jī)籠Δ/Λ-MOC-16的半開放限域窗口，首次實(shí)現(xiàn)了兩種光活性烯烴[2+2]環(huán)加成的化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性、非對映選擇性和對映選擇性的多重控制（ACS Catal. 2024, 14, 7321-7331）?；谏鲜鲅芯?，本工作進(jìn)一步應(yīng)用Δ/Λ-MOC-16催化了一系列光活性烯烴與不同類型的環(huán)外烯烴之間的不對稱[2+2]光環(huán)加成反應(yīng)，成功構(gòu)筑了結(jié)構(gòu)多樣化的手性多取代螺環(huán)丁烷，并在螺環(huán)丁烷骨架上引入了1至3個(gè)具有挑戰(zhàn)性的季碳中心。    

作者采用肉桂酸酯1a和氧雜環(huán)丁烷苯乙烯衍生物1b作為模型底物，系統(tǒng)地篩選了包括光源、溶劑和溫度在內(nèi)的各種反應(yīng)條件（圖2）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在使用0.5 mol% Δ-MOC-16作為催化劑，以白光為光源，并在DMSO:H?O（比例為1:3）的混合溶劑中，于0℃條件下進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，可以73%的產(chǎn)率和85%的對映選擇性獲得目標(biāo)產(chǎn)物1。

圖2：反應(yīng)條件優(yōu)化

在優(yōu)化后的條件下，作者進(jìn)一步探索了該方法的適用范圍（圖3）。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)反應(yīng)可以在室溫下順利進(jìn)行。對于外環(huán)芳基亞甲基氧雜環(huán)丁烷類底物，不同的烷基取代基均能良好適應(yīng)，特別是含有叔丁基的底物能夠產(chǎn)生近乎對映純的產(chǎn)物。此外，對于肉桂酸酯類底物，無論其是否帶有萘基、鹵素或三氟甲基等取代基，均可實(shí)現(xiàn)高產(chǎn)率和優(yōu)秀的對映選擇性。同時(shí)，該策略還適用于其他類型的外環(huán)苯基亞甲基四元環(huán)底物，證明了此方法的廣泛適用性和靈活性。  

圖3：手性螺環(huán)丁烷的合成

進(jìn)一步的，我們發(fā)現(xiàn)該方法還可以應(yīng)用于更有挑戰(zhàn)性的雙螺環(huán)丁烷的不對稱合成（圖4）。

圖4：手性雙螺環(huán)丁烷的合成

該方法不僅能夠?qū)崿F(xiàn)克級規(guī)模的制備，而且其產(chǎn)物可以通過多種衍生化反應(yīng)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，包括Suzuki偶聯(lián)、酰胺化、甲基化以及醛縮合等反應(yīng)。重要的是，在這些后續(xù)化學(xué)轉(zhuǎn)化過程中，手性中心保持穩(wěn)定，對映純度不受影響，這證明了該方法在合成應(yīng)用中的實(shí)際價(jià)值和廣泛適用性（圖5）。    

圖5：克級反應(yīng)與產(chǎn)物衍生化

此外，通過一系列實(shí)驗(yàn)手段如熒光猝滅實(shí)驗(yàn)、溶解度增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)、核磁滴定實(shí)驗(yàn)及單晶結(jié)構(gòu)分析，作者深入探討了反應(yīng)機(jī)理（圖6）。研究發(fā)現(xiàn)，MOC-16的手性開放口袋能通過動(dòng)態(tài)主客體相互作用有效地捕獲并預(yù)排列不同的底物分子，從而確保了非常規(guī)的立體選擇性和良好的底物適應(yīng)性。整個(gè)反應(yīng)過程涉及三重態(tài)能量轉(zhuǎn)移機(jī)制，其中光活性肉桂酸酯產(chǎn)生的雙自由基中間體與苯乙烯型底物發(fā)生C-C鍵偶聯(lián)，隨后通過系間穿越和第二次自由基偶聯(lián)步驟形成手性螺環(huán)丁烷產(chǎn)物。        

本研究利用金屬有機(jī)籠催化的不對稱[2+2]光環(huán)加成反應(yīng)，成功實(shí)現(xiàn)了含有多個(gè)手性季碳和叔碳中心的高張力螺環(huán)丁烷和雙螺環(huán)丁烷的高效合成。該策略展示了出色的官能團(tuán)容忍度，并且具有優(yōu)異的非對映選擇性和對映選擇性，為生物活性分子和藥物的設(shè)計(jì)與合成提供了重要的模塊。

機(jī)理研究表明，金屬有機(jī)籠MOC-16可以通過主客體作用將不同底物分子特異性地封裝在其半開放的手性窗口內(nèi)，并快速釋放環(huán)化產(chǎn)物，從而實(shí)現(xiàn)高效的立體化學(xué)控制和催化循環(huán)。這種新穎的立體選擇性催化模式克服了酶催化中底物專一性的局限，為設(shè)計(jì)新型仿酶催化劑提供了新的視角和理論基礎(chǔ)。