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本世紀之初，J. A. Labinger 和 J. E. Bercaw 在《Nature》雜志上預言：C-H 活化策略終究會讓我們更高效、更清潔地開發(fā)地球上的烷烴資源（Labinger, J. A., Bercaw, J. E. Nature2002, 417, 507）。無獨有偶，Robert G. Bergman教授2007年在《Nature》雜志上撰寫的“C-H Activation” 一文中開門見山地指出：C-H活化的這些反應能帶來化學工業(yè)的革命 (Bergman, R. G. Nature 2007, 446, 391)。然而，幾十年過去了，這些預言依然無法成真。盡管圍繞C-H活化的研究如火如荼，然而真正兼顧高選擇性并適用于工業(yè)化放大生產的方法卻仍然空白。    

針對這一長期以來懸而未決的挑戰(zhàn)性難題，南京中醫(yī)藥大學柳忠全教授團隊一直致力于運用有機自由基化學策略來解決惰性C-H鍵的選擇性活化研究。經過近20年的努力，該團隊結合電化學和有機小分子協(xié)同催化，發(fā)展了一系列方法，實現了烷烴不同位點的C-H鍵的選擇性氯代。這些方法不僅具有高度的位點選擇性，而且均能輕易地放大到公斤級生產。3^oC-H的選擇性氯代詳見Green Chem.2024, 26, 507-512。受到前人及該研究的啟發(fā)，我們提出了如下設想（圖1）。有著適宜空腔尺寸的BINOL型N-OH催化劑在陽極發(fā)生單電子氧化并脫質子后得到相應的N-O自由基，位阻效應使得只有適宜化學環(huán)境的C-H鍵才能進入空腔，與N-O自由基發(fā)生HAT，進而產生相應的C-中心自由基且再生N-OH催化劑，隨后烷基自由基與同在陽極表面產生的鹵源發(fā)生鹵原子轉移(XAT)，即可實現(sp³)C-H鍵的選擇性鹵化。此外，采用電化學方式有望解決末端(sp³)C-H鍵選擇性活化中兩個關鍵的科學問題：1）具有特定空腔尺寸的BINOL型N-OH催化劑有可能通過分子間的弱相互作用力，穩(wěn)定在陽極表面原位產生的1^o(sp³)C-中心自由基，使其有足夠的時間與同在陽極表面原位產生的鹵源發(fā)生XAT，從而解決1^o C-中心自由基的穩(wěn)定性問題；2） 通過電極電流推動的電子轉移，無需使用額外的氧化劑或還原劑，只需解決電極的可重復使用問題，則有望實現大規(guī)模生產。    

圖1. 實驗設計以及催化劑合成

為此，作者設計合成了一系列催化劑，經結構優(yōu)化、條件篩選，我們實現了一系列烷烴的末端C-H氯代。底物涵蓋直鏈烷烴（如正己烷）、環(huán)烷烴及含硝基、氰基等官能團分子，產率48%-75%。并且順利地應用于多種生物活性分子（如丙磺舒、萘普生）的后期氯代，位阻最小位點優(yōu)先反應（選擇性＞95:5）（圖2）。    

圖2. 底物拓展

為了考察該方法的工業(yè)化應用前景，分別選用正己烷、1-溴正庚烷和苯甲酸正戊酯進行了公斤級放大實驗。結果顯示，只需0.1 mol%的催化劑，即便放大到公斤級生產，該體系仍能保持較高的產率和優(yōu)良的選擇性。此外，運用該方法合成藥物吉非羅齊的新路線，不僅大幅降低成本，而且更綠色高效。隨后連續(xù)流電化學合成的應用，進一步證明了該體系的工業(yè)化潛力（圖3）。    

圖3. 合成應用

作者開展了一系列機理研究、控制實驗及動力學研究（圖4）。通過自由基探針實驗證實了氯氣分子的生成，并說明了氯氣的生成速率高于氯自由基與烯烴的加成環(huán)化速率。通過特征中間體捕獲實驗，提供了烷基末端碳中心自由基產生的關鍵證據。結合實時動力學監(jiān)測，驗證了區(qū)域異構體副產物在反應條件下的化學惰性，排除了主產物經副產物降解重組的可能性。氘代動力學同位素效應（KIE）測定結果表明，C(sp³)-H鍵斷裂過程不是反應的決速步驟（KIE = 1）。該結果與均相體系截然不同，電化學體系中快速的C-H斷裂，可能正是該體系高位點選擇性的決定因素之一。    

圖4. 機理研究