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昆明植物所肖國志組/山東大學陸剛組Angew：協(xié)同作用的高立體選擇性1,2-順式木糖糖苷化反應(yīng)

來源：昆明植物所 2025-03-16

導讀：1,2-順式糖苷鍵的高立體選擇性構(gòu)建是糖化學合成中一直存在的難題。其中，1,2-順式木糖糖苷鍵的高立體選擇性構(gòu)建依然是一個挑戰(zhàn)性的問題。相比于葡萄糖，木糖電子特性和構(gòu)象靈活性使其比葡萄糖更容易發(fā)生SN1糖苷化反應(yīng)路徑。另外，由于木糖苷比葡萄糖苷更快的異頭位異構(gòu)化速率，使其更難發(fā)生立體選擇性SN2糖苷化反應(yīng)。近日，中國科學院昆明植物研究所植物化學與天然藥物全國重點實驗室肖國志研究員和山東大學陸剛教授報道了通過融合試劑調(diào)控、?；h程參與和吸電子效應(yīng)的協(xié)同作用實現(xiàn)1，2-順式木糖糖苷鍵的高立體選擇性構(gòu)建（Angew. Chem. Int. Ed. 2025, e202424048）。

正文

首先，作者以木糖N-苯基三氟乙酰亞胺酯（PTFAI）為給體，與受體HO(CH₂)₅NBnCbz在TMSI和Ph₃PO為促進劑的條件下，進行糖苷化反應(yīng)，考察了不同取代基對1,2-cis-木糖糖苷化反應(yīng)的影響（圖1）。結(jié)果表明：1）木糖C3位Bz基團有利于α-木糖苷的合成，而木糖C4位Bz基團有利于β-木糖苷的合成，（Entry 1-4）；2）當木糖的C3位為Bz基團、C2和C4位為4-CF₃Bn基團，立體選擇性最好（α/β > 20:1）（Entry 6）；3）Ph₃PO可以提高1,2-cis-木糖糖苷化反應(yīng)的立體選擇性和產(chǎn)率（Entry 7-8）。此外，作者也驗證了不同的?；梢赃m用于該方法（Entry 11-14）。

圖1 ?；?、吸電子基團及促進劑對1,2-cis-木糖糖苷化反應(yīng)的影響

在篩選出最佳底物后，作者以木糖PTFAI給體1b和1f為底物，作為對比，進行受體適用性范圍考察（圖2）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多種伯醇和仲醇與1f能夠高效偶聯(lián)，以優(yōu)異的產(chǎn)率（90-96%）和立體選擇性（α/β = 10/1至> 20/1）生成α-木糖苷。此外，復雜的生物活性分子、天然產(chǎn)物和藥物也是這種1,2-順式木糖糖基化的合適受體。除了醇受體外，酚類和羧酸也適合該方案。對于糖類受體，吡喃型糖苷C6-OH伯醇和呋喃型糖苷中的C5-OH伯醇與1f能夠以優(yōu)秀的收率（90-95%）和突出的立體選擇性（α/β = 17/1 至 > 20/1）得到二糖。1f與吡喃型糖苷的仲醇偶聯(lián)（包括葡萄糖苷的低反應(yīng)性C4-OH位置）也能夠有效進行，以61-92%的收率和出色的立體選擇性（α/β> 20/1）得到了（1→4）、（1→3）和（1→2）連接的α-木糖苷。寡糖四糖和六糖片段也適用于該糖基化方法。另外，與供體1b相比，以1f為供體的糖苷化反應(yīng)具有更顯著的立體選擇性。

圖2 以1f和1b為供體的1,2-cis-木糖糖基化反應(yīng)的受體范圍考察

接下來，作者為進一步研究該方法的實用性，對多種天然/非天然多糖進行全合成研究（圖3-圖4）。

基于1,2-順式木糖糖基化反應(yīng)，供體1f與葡萄糖硫苷7以89%的產(chǎn)率和出色的立體選擇性（α/β > 20/1）得到二糖8，再將其轉(zhuǎn)化為底物9和10。隨后通過[1+2+2+1]正交一鍋糖苷化反應(yīng)，以三步一鍋66%的收率得到六糖模塊14，進行全脫保護即可得到六糖14（圖3A）。該分子是植物細胞壁中半纖維素的結(jié)構(gòu)基序，具有抗腫瘤、抗感染等生物活性。相似地，將1j與15進行糖苷化得到二糖，再將其轉(zhuǎn)化為受體后，與1f進行1,2-順式木糖糖基化反應(yīng)，可得三糖模塊18，該三糖基序廣泛存在于哺乳動物細胞中，可作為Notch受體參與不同生物途徑的調(diào)節(jié)（圖3B）。

圖3 木糖-葡萄糖聚糖六糖和三糖片段的合成

基質(zhì)多糖作為層粘連蛋白G的受體，具有[-α-Xyl-(1→3)-β-Glc-(1→3)-]_n重復結(jié)構(gòu)單元，能夠發(fā)揮重要的生理作用。作者通過1,2-順式木糖糖基化方案和正交一鍋糖苷化反應(yīng)策略，對基質(zhì)聚糖六糖基序25進行了合成（圖4A-C）。此外，作者還完成了α-Xyl-(1→3)木糖苷12聚體的迭代合成（圖4D）。

圖4 基質(zhì)聚糖6糖和木聚糖12糖的合成

最后，作者與山東大學陸剛課題組合作進行密度泛函理論計算，對反應(yīng)機理進行了研究。結(jié)果表明，C3位帶有Bz和Ac取代基的底物形成的β-氧代鎓離子在熱力學上是有利的（圖5A），吸電子基團也可以增加異頭碳原子上的正電荷，從而導致更高的α選擇性。此外，木糖α-碘化物（α-I-1和α-I-2）也經(jīng)歷由Ph₃PO介導的S_N2反應(yīng)。作者通過ESI-MS成功檢測到了木糖鏻碘化物種Int2。與α-I-1相比，在使用4-CF₃Bn基團時，α-I-2在反應(yīng)中需要的能壘更低。與β異頭鏻碘化物Int1（Q_C = 0.437e）相比，CF₃基團使Int2（Q_C = 0.559e）中的異頭碳帶上更多正電荷（圖5B），促進受體的進攻。這些結(jié)果表明，吸電子效應(yīng)不僅通過增強β-氧代鎓離子的穩(wěn)定性來促進S_N1糖基化反應(yīng)，也促進了立體選擇性的S_N2反應(yīng)，這也是供體1f相較1b具有更加突出的立體選擇性的原因所在。

圖5 DFT計算

總結(jié)

該1,2-順式木糖糖苷化反應(yīng)具有以下特點：1）反應(yīng)條件溫和；2）良好到優(yōu)秀的產(chǎn)率和優(yōu)秀的立體選擇性；3）寬廣的底物范圍，包括：醇、酚和酸。該糖苷化反應(yīng)被成功應(yīng)用于含α-Xyl-(1→6)邊鏈的半纖維素木葡聚糖六糖模塊，α-Xyl-(1→3)-α-Xyl-(1→3)-β-Glc-O-Ser木葡糖基三糖模塊，含[-α-Xyl-(1→3)-β-GlcA-(1→3)-]_n二糖重復單元的基質(zhì)六糖和α-Xyl-(1→3)木糖苷（達到12-聚體）。此外，通過密度泛函理論計算從S_N1和S_N2糖苷化反應(yīng)路徑揭示了該高立體選擇性1,2-順式木糖糖苷化反應(yīng)的機理。

該研究成果以Highly stereoselective 1,2-cis-xylosylation enabled by reagent modulation,remote participation and electron-withdrawing synergistic effects為題，發(fā)表在《德國應(yīng)用化學》（Angew. Chem. Int. Ed. 2025, DOI：10.1002/anie.202424048）。中國科學院昆明植物研究所博士研究生萬杰為該論文的第一作者，山東大學博士研究生嵇玉潔為共同第一作者，肖國志研究員和陸剛教授為該論文的通訊作者。該工作得到了國家自然科學基金優(yōu)秀青年基金、云南省“興滇英才支持計劃”云嶺學者專項和云南省基礎(chǔ)研究計劃杰出青年項目等的大力資助。

作者簡介：

肖國志：https://www.x-mol.com/groups/xiao_guozhi

陸剛：https://faculty.sdu.edu.cn/lugang

文獻詳情：

Highly Stereoselective 1,2-cis-Xylosylation Enabled by Reagent Modulation, Remote Participation, and Electron-Withdrawing Synergistic Effects

Jie Wan, Yujie Ji, Leilei Wang, Rui Yang, Kaifeng Li, Qingyun Xian, Prof. Xiufang Wang, Prof. Gang Lu, Prof. Guozhi Xiao

Angew. Chem. Int. Ed. 2025, e202424048.

https://doi.org/10.1002/anie.202424048

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