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在底物中同時引入兩個或多個官能團不僅可以節(jié)省時間和步驟，而且也是快速構建復雜分子的有效工具。在這方面，烯烴的1,2-氨基雙官能團化反應極具吸引力。Os-催化烯烴的氨基羥基化反應是一個經典的例子，可直接合成1,2-氨基醇。除了傳統的有機金屬催化過程外，在過去十年中，烯烴通過氮中心自由基（NCRs）進行氨基雙官能團化已成為合成官能團化胺的有效策略，如碳胺化、氧胺化、氨基氟化和二胺化反應。在大多數情況下，親電性酰胺基（amidyl）自由基可與富電子的烯烴進行有效的自由基加成反應，而親核性亞胺（iminyl）自由基可與缺電子的烯烴進行加成反應。因此，大多數烯烴的1,2-氨基雙官能團化都是基于上述這兩種自由基反應。對于更具合成意義的分子間反應，目前的解決方案是通過質子化將氨基自由基轉化為更親電的氨基自由基陽離子（aminium radical cation），然后與烯烴進行更簡單的自由基加成反應（Figure 1a）。利用這一策略，化學家們開發(fā)了多種烯烴的氫胺化、氨基氟化和氨基雜芳基化反應等。然而，到目前為止，親核氨基自由基與非活化烯烴的直接極性反轉加成反應，尚未有相關的研究報道。同時，β-氨基酸衍生物也廣泛存在于各類藥物和生物活性分子等中（Figure 1b）。在過去的幾十年里，化學家們開發(fā)了幾種構建β-氨基酸衍生物的催化方法，但常需使用預官能團化底物，從而導致操作繁瑣。近日，德國萊布尼茲催化研究所Matthias Beller課題組報道了一種銅催化非活化烯烴、CO和烷基胺前體的1,2-氨基烷氧羰基化反應，合成了一系列具有價值的β-氨基酸衍生物（Figure 1c）。歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產業(yè)資源聚合服務平臺。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以1-辛烯1a與O-苯甲羥肟酸2a（烷基胺前體）作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Table 1）。當以CO（60 bar）作為羰基源，Cu(OTf)₂（15 mol %）作為催化劑，4,4′-二甲氧基-2,2′-聯吡啶（15 mol %）作為配體，AgBF₄（1.2 equiv）作為Lewis酸，甲醇（8.0 equiv）作為烷基源，在DCE溶劑中60 ^oC反應，可以79%的收率得到β-氨基酯產物3a。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Figure 2）。首先，各種不同鏈長度的脂肪族末端烯烴，均可順利反應，獲得相應的產物3a-3s，收率為36-71%。同時，環(huán)戊烯和環(huán)己烯等內烯烴衍生物，也是合適的底物，獲得相應的產物3t-3v，收率為51-60%，dr為4.2:1->20:1。然而，直鏈內烯烴如trans-2-辛烯，獲得了區(qū)域和非對映異構體的混合物。其次，哌啶衍生物、嗎啉衍生物、七元/五元環(huán)胺、不同官能團取代的哌嗪衍生物與二乙胺，均為合適的胺化試劑，獲得相應的β-氨基酯產物3c、3w-3z和3aa-3ff，收率為35-65%。由貝波坦中間體衍生的胺前體，也適用于該反應，可以24%的收率得到相應的β-氨基酯產物3gg。一級胺前體，僅以14%的收率得到相應的產物3hh。然而，硫代嗎啉前體，未能有效的反應。此外，多種一級醇，也能夠順利進行反應，獲得相應的產物3ii-3ll，收率為51-64%。對于二級醇底物，由于空間位阻，導致收率較低，如3mm。同時，三氟乙醇也是合適的親核試劑，可以56%的收率得到產物3nn。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對反應的實用性進行了研究（Figure 3）。研究結果表明，該策略可用于一些天然產物與藥物分子的后期衍生化，如薄荷醇、香茅醇和膽固醇等天然產物衍生的烯烴以及布洛芬、伊索克酸和奧沙普秦等藥物分子，獲得相應的β-氨基酯產物3oo-3vv，收率為43-61%。

此外，作者還對反應機理進行了進一步的研究（Figure 4）。首先，在TEMPO存在下進行的控制實驗中，僅在AgBF₄存在下才能檢測到相應的自由基加合物4，表明了Lewis酸在將氨基自由基加成至非活化烯烴中以生成相應的碳自由基方面起著重要作用（Figure 4a）。在BHT存在下進行的控制實驗中，檢測到BHT加合物5和6，表明了形成了碳自由基和氨基自由基中間體。同時，Lewis酸是氨基自由基加成步驟所必需的，而不是生成氨基自由基所必需的（Figure 4b）。自由基鐘實驗結果表明，反應涉及自由基的途徑（Figure 4c）。使用LiOMe代替MeOH的控制實驗結果表明，MeOH主要充當親核試劑，質子不是該反應所必需的（Figure 4d）。此外，通過一鍋兩步法，也可以44%的收率得到β-氨基酯產物3a，并可能形成了β-氨基酸酐（3a′′）中間體（Figure 4e）。

基于上述的研究以及相關文獻的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Figure 4f）。首先，在原位生成Cu(I)配合物后，其可與N-自由基前體反應生成氨基自由基和Cu(II)中間體。在Lewis酸存在下，氨基自由基與非活化的烯烴進行極性反轉自由基加成反應，生成碳中心自由基配合物I。配合物I可能與Cu(II)配合物重新結合，生成烷基銅(III)中間體II（path a）。隨后，中間體II與CO通過配位和插入，生成Cu(III)中間體IV。中間體IV經還原消除，生成β-氨基酸酐，并再生Cu(I)催化劑。β-氨基酸酐可繼續(xù)與過量甲醇反應，從而獲得所需的β-氨基酯產物。此外，碳自由基配合物I也可能與CO反應生成?；杂苫?/span>V，其也可能與Cu(II)配合物重組生成中間體IV（path b）。如果CO插入步驟失效，烷基銅(III)中間體II將與甲醇進行配體交換，最終生成1,2-氨基-甲氧基副產物。烷基醇銅(III)中間體II也可能發(fā)生β-H消除，生成相應的烯丙胺或烯胺作為副產物。

最后，作者發(fā)現，當使用嗎啉代苯甲酸酯（2b）作為氨基自由基和親核試劑的來源，還可實現銅催化非活化烯烴的酰氧化-胺化反應（Figure 5）。在該反應中，LiNTf₂作為Lewis酸添加劑表現最佳，并以中等收率獲得了各種β-氨基醇衍生物8a-8g。使用環(huán)烯烴，也以良好的選擇性獲得了所需的產物。然而，當使用末端烯烴時，會生成兩種具有相反區(qū)域選擇性的β-氨基醇衍生物的混合物。這與1,2-氨基甲氧羰基化反應不同，后者可能與是否添加配體有關。然而，當在酰氧化-胺化反應中加入2,2′-聯吡啶型配體時，β-氨基醇產物的收率有所降低。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）