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植物利用免疫受體感知病原體相關(guān)分子模式(PAMP)，從而觸發(fā)免疫信號。然而，在信號轉(zhuǎn)導成功后，植物如何阻止病原體進展，在很大程度上仍是一個謎。植物在應對病原體感染時會產(chǎn)生多種次生代謝物，稱為植物抗毒素。各種植物抗毒素都表現(xiàn)出很強的譜系特異性，被認為通過生長抑制或毒性作用于微生物。是否有任何植物抗毒素通過針對病原體的特殊毒力機制來保護植物，這一點尚未得到很好的研究。例如，許多革蘭氏陰性細菌病原體利用 III 型分泌系統(tǒng)(T3SS)，一種多蛋白注射體，將毒力蛋白遞送到動物和植物宿主細胞中以進行致病。已知免疫激活的植物具有抑制細菌 T3SS 的活性，盡管這種活性的性質(zhì)和潛在機制仍然未知。這種免疫誘導的抗 T3SS 活性可作為研究植物中潛在抗毒力植物抗毒素的模型。

目前，植物細菌性病害的防控工作面臨嚴峻挑戰(zhàn)：其一，病原菌耐藥性的快速進化使得傳統(tǒng)農(nóng)藥的防治效果顯著下降；其二，致病菌的持續(xù)變異對新型農(nóng)藥研發(fā)提出了更高的技術(shù)要求，現(xiàn)有防治體系的有效性正面臨前所未有的考驗。在此背景下，深入研究植物自身的抗病機制及其化學防御策略，對于開發(fā)環(huán)境友好型新型農(nóng)藥、構(gòu)建可持續(xù)的病害防控體系具有重要的理論和實踐意義。這一研究方向不僅有助于降低細菌性病害的危害程度，更為農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的綠色轉(zhuǎn)型提供了新的突破口。

圖1. 鑒定芥酸酰胺為P. syringae T3SS的抑制劑

（圖片來源：Science）

北大雷曉光團隊長期致力于機理導向的、且具有轉(zhuǎn)化前景的天然產(chǎn)物化學生物學研究。在過去的兩年內(nèi)，他們在利用天然產(chǎn)物治療人類重大疾病、發(fā)現(xiàn)具有重要生理和病理意義的人體內(nèi)源天然產(chǎn)物分子，以及揭示重要天然藥物分子生物合成途徑等多個研究方向上取得了開拓性的研究成果，相關(guān)工作陸續(xù)發(fā)表在Science 2023, 381, eadd5787；Cell 2024, 187, 7164；Science 2024, 386, eadl0799；Science 2024, 383, 622。

崖州灣國家實驗室周儉民團隊長期聚焦植物天然免疫，著重關(guān)注植物識別不同微生物并激活免疫反應的分子機理以及病原菌分泌的致病蛋白對宿主細胞的生化功能的影響。其近期工作揭示了一系列的病原-宿主相互作用的機理（Cell 2023, 186, 2656-2671；Plant Cell 2023, 35, 2413-2428. Nature Plants 2022, 8, 1160-1175. Cell 2021, 184, 3528-2541）。

圍繞"發(fā)現(xiàn)具有獨特作用機制的植物內(nèi)源抗病天然產(chǎn)物"這一關(guān)鍵科學問題，自2015年起，雷曉光團隊與中國科學院遺傳發(fā)育所/崖州灣國家實驗室的周儉民團隊展開了深入的合作研究。這一跨學科合作充分發(fā)揮了雙方的優(yōu)勢：雷曉光團隊在活性天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)、合成及靶標鑒定等化學生物學研究領(lǐng)域具有深厚積累，而周儉民團隊則在植物天然免疫機制研究方面擁有豐富的經(jīng)驗?；谶@一強強聯(lián)合，合作團隊于2020年在《Cell Host & Microbe》期刊上發(fā)表了突破性研究成果，首次揭示了植物通過產(chǎn)生異硫氰酸酯類天然產(chǎn)物分子Sulforaphane（SFN）特異性抑制植物病原菌III型分泌系統(tǒng)的分子機制。這一重要發(fā)現(xiàn)為后續(xù)研究奠定了堅實基礎(chǔ)。在此基礎(chǔ)上，合作團隊持續(xù)深耕植物抗病天然產(chǎn)物領(lǐng)域，成功鑒定出一類具有全新作用機制的抗病天然產(chǎn)物，為植物免疫研究開辟了新的方向。

作者認為免疫激活的植物會積累抑制細菌 T3SS 的代謝物。這些知識不僅會為理解植物免疫系統(tǒng)增加新的維度，而且還會為生物農(nóng)藥的未來發(fā)展提供啟示。作者著手鑒定可在體外抑制細菌 T3SS 的植物代謝物，確定此類代謝物的生物學重要性，并闡明 T3SS 抑制的潛在機制。作者發(fā)現(xiàn)擬南芥葉粗提取物通過 T3SS 抑制丁香假單胞菌效應物分泌?；钚砸龑Ъ兓_定芥酸酰胺是一種廣譜抑制劑，可抑制植物和動物多種細菌病原體 T3SS 分泌。發(fā)現(xiàn)芥酸酰胺是雙子葉和單子葉植物物種的譜系非特異性植物抗毒素，由 PAMP 誘導，并被毒性丁香假單胞菌 DC3000 抑制。在生理濃度與免疫激活的擬南芥植物中測定的濃度相當?shù)那闆r下，外源施用的芥酸酰胺可強烈保護植物免受 DC3000 的侵害。途徑分析表明，3-酮脂酰輔酶 A 合酶 (KCS) 是芥酸酰胺合成所必需的，脂肪酸酰胺羥化酶 (FAAH) 可降解擬南芥中的芥酸酰胺。擬南芥 kcs 突變體和 FAAH-OE 系在免疫誘導的芥酸酰胺積累方面受到顯著損害，這些植物在通常由 PAMP 誘導的抗菌免疫方面受到嚴重損害。向這些植物外源施用芥酸酰胺可恢復其抗菌免疫力。相反，faah 突變體積累了更多的芥酸酰胺并表現(xiàn)出顯著增強的抗菌免疫力。對 P. syringae 蛋白質(zhì)的分析確定了 HrcC 是芥酸酰胺的靶標，HrcC 是一種對注射體組裝至關(guān)重要的外膜環(huán)結(jié)構(gòu)蛋白。AlphaFold 預測、分子對接、分子動力學模擬和定點誘變確定了一個芥酸酰胺結(jié)合位點，該位點由五個氨基酸殘基組成，這些氨基酸殘基在不同細菌物種的 HrcC 中高度保守。還確定了 HrcC 中的一個突變，該突變消除了芥酸酰胺結(jié)合并使細菌對芥酸酰胺不敏感，這與 T3SS 分泌和對不同芥酸酰胺積累水平的植物的毒性有關(guān)。此外，芥酸酰胺類似物的結(jié)構(gòu)-活性分析表明，酰胺基團、雙鍵的位置和烷基鏈長在 T3SS 抑制活性中起著至關(guān)重要的作用。與芥酸酰胺不同，不抑制 T3SS 的類似物既不結(jié)合 HrcC，也不保護植物免受毒性細菌的侵害。

在本項突破性研究中，合作團隊通過系統(tǒng)的分離、純化和鑒定，發(fā)現(xiàn)了一種全新的植物抗病化合物——芥酸酰胺。與傳統(tǒng)的植物抗病化合物相比，芥酸酰胺具有顯著的特征：它不僅廣泛存在于水稻、大豆等多種重要農(nóng)作物中，而且能夠在植物免疫激活后大量積累，展現(xiàn)出對多種病原細菌的廣譜抗性。尤為重要的是，芥酸酰胺的作用機制突破了傳統(tǒng)認知：不同于一般植物抗病化合物通過直接殺滅或抑制微生物生長的抗病方式，芥酸酰胺采用了一種更為精巧的策略——特異性解除病原細菌的"武器"系統(tǒng)。

研究發(fā)現(xiàn)，芥酸酰胺能夠靶向破壞病原細菌的關(guān)鍵致病裝置——三型分泌系統(tǒng)（Type III secretion system, T3SS）。T3SS是許多動植物病原細菌用于向宿主細胞分泌毒性效應蛋白的核心裝置，對細菌致病性至關(guān)重要。通過遺傳學實驗，研究團隊證實芥酸酰胺的積累是植物實現(xiàn)對病原細菌免疫的關(guān)鍵機制。進一步的研究揭示，芥酸酰胺與T3SS的重要組分HrcC蛋白特異性結(jié)合，干擾其在病原細菌外膜上的正確定位，從而有效抑制T3SS的組裝，使病原細菌失去致病能力。

為深入解析芥酸酰胺的作用機制，作者綜合運用了多種先進技術(shù)手段：通過合成大量芥酸酰胺衍生物并進行系統(tǒng)活性分析，確定了抗病活性分子的關(guān)鍵化學結(jié)構(gòu)；結(jié)合化學蛋白質(zhì)組學、生化實驗、蛋白結(jié)構(gòu)預測、分子對接及分子動力學模擬等方法，闡明了芥酸酰胺與HrcC蛋白的相互作用機制。值得注意的是，芥酸酰胺對水稻白葉枯病、番茄青枯病等多種重要作物細菌性病害均表現(xiàn)出顯著的保護效果，顯示出廣闊的農(nóng)業(yè)應用前景。

這一機制體現(xiàn)了“不戰(zhàn)而屈人之兵”的創(chuàng)新抗菌策略，與傳統(tǒng)抗生素藥物相比具有顯著優(yōu)勢：芥酸酰胺不直接殺滅細菌，而是選擇性地降低病原菌的致病力。這種獨特的作用模式不僅確保了更高的生物安全性，還顯著減少了對環(huán)境的污染風險，同時有效規(guī)避了細菌耐藥性的產(chǎn)生。這一重大科學發(fā)現(xiàn)為新型生物農(nóng)藥的研發(fā)開辟了全新路徑，對推動綠色農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展具有重要的理論和實踐意義。該研究不僅深化了人們對植物天然防御機制的理解，也為解決全球農(nóng)業(yè)面臨的病原菌抗藥性問題提供了創(chuàng)新思路，標志著我國在植物免疫與綠色農(nóng)藥研究領(lǐng)域取得了重要突破。

芥酸酰胺通過抑制細菌三型分泌系統(tǒng)組裝而產(chǎn)生廣譜抗菌活性的工作模型

中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所已畢業(yè)研究生繆佩、北京大學已畢業(yè)研究生王海軍及中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所副研究員王偉為論文的共同第一作者，北京大學雷曉光教授和中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所/崖州灣國家實驗室周儉民研究員為共同通訊作者。北京大學王繼縱研究團隊、上海交通大學姚玉峰教授團隊等也參與了這項工作。該工作得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金等項目和北京分子科學國家研究中心、北大-清華生命科學聯(lián)合中心等機構(gòu)的資助。