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復(fù)雜天然產(chǎn)物(+)-Psiguadial B是由來(lái)自暨南大學(xué)藥學(xué)院的長(zhǎng)江特聘教授葉文才率領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)于2010年從傳統(tǒng)中藥番石榴葉中分離鑒定的，是一種含有二酚結(jié)構(gòu)的萜類(lèi)化合物。

生物活性研究表明，(+)-Psiguadial B對(duì)人肝癌細(xì)胞具有強(qiáng)有力的抗增殖活性（HepG2 IC50 = 46 nm），雖然它的生源合成途徑也有研究報(bào)道，但Reisman團(tuán)隊(duì)還是希望發(fā)展新的化學(xué)來(lái)對(duì)(+)-Psiguadial B進(jìn)行全合成。

如圖1所示，(+)-Psiguadial B具有ABCDE五環(huán)結(jié)構(gòu)，其合成挑戰(zhàn)在于：1，ABC三環(huán)體系的構(gòu)建，其中A環(huán)為帶有連續(xù)手性中心的四元環(huán)，BC環(huán)為橋環(huán)[4.3.1]骨架；2，C1和C2兩個(gè)手性碳之間碳碳鍵的形成；3，分子中其它手性中心的控制。

根據(jù)目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，作者也提出了如下的逆合成分析，首先從D環(huán)的碳氧鍵處切斷，逆推至前體化合物3, 3中的橋環(huán)結(jié)構(gòu)通過(guò)RCM反應(yīng)來(lái)構(gòu)建，和芳環(huán)的連接則通過(guò)Aldol反應(yīng)來(lái)完成，這樣逆推至化合物4, 4可以由前體化合物5中的四元環(huán)直接發(fā)生官能團(tuán)化得到。

為了不對(duì)稱(chēng)地合成重要中間體5，作者發(fā)展了首例串聯(lián)的Wolff重排/不對(duì)稱(chēng)烯酮加成反應(yīng)的方法學(xué)。重氮化合物7在254 nm光照下，先發(fā)生Wolff重排反應(yīng)得到含有四元環(huán)的烯酮中間體9, 9再在手性胺催化劑的作用下，和化合物8即8-胺基喹啉發(fā)生加成反應(yīng)得到手性化合物5，雖然ee值不高，但經(jīng)過(guò)一次重結(jié)晶后，就可以得到光學(xué)純的重要中間體5。這也是一類(lèi)很重要的構(gòu)建四元環(huán)方法。

從化合物5出發(fā)，先對(duì)四元環(huán)上的碳?xì)滏I直接官能團(tuán)化，和碘代物6連接后，在DBU作堿的條件下在C2位發(fā)生差向異構(gòu)化，得到化合物11并由單晶確定其結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)，再將酰胺經(jīng)兩步轉(zhuǎn)化為乙烯基得到光學(xué)純化合物12，但這并不是所期望的對(duì)映異構(gòu)體。而化合物5和化合物13連接后，先把化合物14中的酰胺轉(zhuǎn)化為醛基，進(jìn)而在C5位差向異構(gòu)化，得到化合物15，最后Wittig反應(yīng)把醛基轉(zhuǎn)化為乙烯基，并脫去縮酮保護(hù)得到手性純化合物12，這正是所期望的對(duì)映異構(gòu)體。

從手性化合物12出發(fā)，首先發(fā)生不對(duì)稱(chēng)Michael反應(yīng)，以94%的收率和19:1的dr選擇性得到化合物4，4再和芳醛化合物16發(fā)生縮合反應(yīng)以92%的收率得到化合物17，乙烯基鋰親核進(jìn)攻酮羰基，以2:1的選擇性得到化合物18, 18在Hoveyda?Grubbs二代催化劑作用下發(fā)生RCM反應(yīng)構(gòu)建了橋環(huán)[4.3.1]結(jié)構(gòu)，氫化拿掉雙鍵得到化合物19，再在銅催化劑作用下發(fā)生碳氧鍵形成，以75%的收率得到化合物2，這樣，五個(gè)環(huán)系均已構(gòu)建。

接下來(lái)只需要裝上D環(huán)上的苯基取代基和E環(huán)上的醛基即可。從化合物2出發(fā)，在DDQ和乙氧基乙醇作用下，在芐位引入側(cè)鏈，再在三氟化硼-乙醚作Lewis酸條件下，和二苯基氰基銅鋰試劑經(jīng)消除再M(fèi)ichael加成得到化合物21，在芐位引入了苯基取代基，產(chǎn)率90%，dr值為2:1。最后，在吡啶鹽酸條件下脫去兩個(gè)甲氧基，再在Rieche條件下引入兩個(gè)醛基，就完成了天然產(chǎn)物(+)-Psiguadial B的全合成。其核磁數(shù)據(jù)和分離文獻(xiàn)中的完全一致。

總結(jié)：Sarah E. Reisman團(tuán)隊(duì)從已知的重氮酮化合物出發(fā)，經(jīng)由15步就完成了復(fù)雜天然產(chǎn)物(+)-Psiguadial B的首例不對(duì)稱(chēng)全合成。其關(guān)鍵步驟包括：作者首次發(fā)展的串聯(lián)Wolff重排/不對(duì)稱(chēng)烯酮加成反應(yīng)構(gòu)建取代的四元環(huán)；鈀催化的四元環(huán)碳?xì)滏I直接官能團(tuán)化反應(yīng)等。而且，從同一中間體出發(fā)，Psiguadial B的兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體都可以合成。這也對(duì)其它帶有四元環(huán)天然產(chǎn)物的全合成具有重要的借鑒。