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通過1,2-遷移介導的不對稱反應是一種常用的構建手性有機硼酸酯的方法，盡管該領域已取得了一定的進展，但現有研究主要集中于中心手性的構建（圖1c）。上?？萍即髮W高得偉課題組圍繞有機硼的手性遷移化學與可控轉化開展了系統(tǒng)研究（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202318441.; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202312605.; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202307447.; Org. Lett. 2024, 26, 1595?1600.; Trends Chem. 2024, 6, 211?212.）。基于聯芳基軸手性骨架和環(huán)丁烷結構在合成化學與藥物化學中的潛在應用前景，近期他們利用BCB衍生的硼酸酯復合物的高張力特性，誘導其發(fā)生1,2-遷移反應，并捕獲體系中生成的匹配的二價鈀非對映異構體，成功實現了一系列阻轉異構環(huán)丁烷硼酸酯的高效不對稱合成。值得一提的是，該過程中的動態(tài)動力學不對稱轉化順利進行，對于實現高立體選擇性起到了關鍵作用。此外，由于pinacol基團位阻效應和BCB的電子效應，導致遷移過程中形成的物種無法從endo面進攻鈀（II）中間體，從而選擇性地生成順式環(huán)丁烷產物。目標產物中的C?B鍵將極大地促進后續(xù)的官能團轉化，為構建軸手性環(huán)丁烷分子庫提供了新的策略（圖1d）。

圖1. 研究背景和課題設想

他們制備了由雙環(huán)[1.1.0]丁基亞砜(1)和PhBpin（2a）衍生的BCB硼酸酯復合物，在金屬Pd催化下與聯芳基三氟甲磺酸酯（3a）發(fā)生遷移偶聯反應，高效制備了軸手性環(huán)丁烷硼酸酯4a（圖2）。值得注意的是，在該反應中只觀察到順式的環(huán)丁烷產物。在一系列的手性配體篩選后，他們發(fā)現雙膦配體L7可以取得最優(yōu)的立體選擇性。在此基礎上，通過仔細篩選鈀源和各組分的配比，產率可以進一步提高到90%。最后，以甲苯為催化劑的配位溶劑，以82%的分離收率得到93% ee的4a（核磁收率95%）。

圖2. 反應條件優(yōu)化

在確定反應的最優(yōu)條件后，作者系統(tǒng)地研究了聯芳基三氟甲磺酸酯3和各種芳基或烯基取代的有機硼酸酯2的底物普適性（圖3）。該反應對底物3上吡啶環(huán)或萘基/苯基上不同電性的取代基都表現出很好的兼容性（4b?i）。底物上連有嘧啶、吡嗪基團時能以較高的收率和高對映選擇性得到目標產物4j?k。此外，具有供電子（2n?s）、吸電子（2t?w）和電中性（2x?za）的芳基硼酸酯以及多種雜環(huán)硼酸酯（2zb?zh）都可以適用于該反應。盡管在含有烯烴官能團時，底物（2zi?zl）遷移時有可能存在競爭反應，包括1,2-遷移至張力環(huán)的σ鍵或烯烴單元，但該反應選擇性地遷移至張力環(huán)硼酸酯復合物的C?C σ鍵而不是C=C鍵。此外，他們使用從萘普生、萜類和固醇類衍生的硼酸酯，都取得了不錯的反應結果。底物中的手性環(huán)境對非對映選擇性影響不大，主要是由配體來決定（4zm?zq）。

圖3. 聯芳基骨架、芳基、乙烯基和天然產物衍生的硼酸酯底物普適性的考察

隨后，作者在進行烷基硼酸酯的底物拓展時發(fā)現對映選擇性低于芳基硼酸酯，這可能是由于烷基遷移速率可能與聯芳基二價鈀中間體異構化的速度不匹配所導致的。在仔細考察反應條件后，使用配體L8時，可以取得優(yōu)秀的對映體選擇性控制和良好的收率。無論是使用線性的、環(huán)狀的，還是含有芐基、烷基溴、醚、烯基、酯和酰胺基團的硼酸酯底物，都能以不錯的收率和高對映選擇性得到軸手性環(huán)丁烷硼酸酯。值得一提的是，該方法適用于聯硼酸頻那醇酯，合成軸手性偕二硼目標分子（圖4）。

圖4. 烷基硼酸酯和聯硼酸酯底物普適性考察

在反應機理方面，他們發(fā)現當使用手性聯芳基三氟甲磺酸酯3a在60 °C反應時，不發(fā)生消旋化，表明3a氧化加成生成的Pd（II）中間體可能會發(fā)生快速異構化，發(fā)生動態(tài)動力學轉化過程。相反，分解的副產物3a'在60 ℃時表現出部分消旋化。由于在該反應中經常觀察到3a'的生成，作者認為該副產物是在B-Ate復合物II的存在下3a分解產生的。B-Ate復合物II與ArLi和有機硼酸酯處于平衡狀態(tài)，在II的存在下，3a'的產率為49%，ee為82%，這可能是由于分解速度比消旋化速度慢所致（圖5a）。與此同時，使用消旋的底物3zzh反應時，未觀察到偶聯產物，表明該反應可能需要氮原子和金屬鈀配位輔助氧化加成等過程。同樣，在(rac)-3zzi反應中只觀察到微量的4zzi的生成，進一步表明形成一個五元環(huán)鈀中間體對反應性至關重要（圖5b）。隨后作者進行了手性底物和不同配體的反應性的研究，研究發(fā)現當使用(R_a)-L7作為手性配體時，以43%的分離收率和91%的ee值得到目標產物4a。同時伴隨著3a的分解副產物的生成，可能是由于體系中生成不匹配的Pd（II）中間體。當(S_a)-L7為手性配體時，可能是生成了匹配的Pd（II）中間體，反應能夠以83%的分離收率得到幾乎光學純的目標產物4a，且3a的分解得到了明顯地抑制。當使用消旋配體時，可能是兩種配體的反應速度相差并不是特別大，以48%的收率和-15%的ee值得到目標產物4a，且產生了大量的副產物3a’ （圖5c）。最后，非線性效應研究表明在對映選擇性決定步驟中金屬和配體可能是1：1配位的（圖5d）。

圖5. 機理實驗

為了進一步證明該方法的實用性，作者對底物3a進行了放大量反應，可取得較好的收率和對映選擇性?？紤]到環(huán)丁烷在合成化學和藥物化學中重要的應用價值，作者對產物進行了一系列的后續(xù)轉化（圖6），可以合成多種軸手性環(huán)丁烷分子。值得注意的是，在這些轉化過程中環(huán)丁烷的立體化學得以保持。

圖6. 反應放大以及轉化研究

綜上所述，作者發(fā)展了一種由環(huán)張力釋放介導的BCB硼酸酯復合物的1,2-碳或硼的不對稱遷移偶聯反應，成功構建了一系列軸手性環(huán)丁烷硼酸酯。該方法適用于多種遷移官能團，包括芳基、乙烯基、烷基和硼基等官能團。此外，多種天然產物衍生的有機硼酸酯均能適用于該反應，而底物中的復雜官能團和立體環(huán)境對反應活性影響較小。作者還通過一系列機理研究，深入討論了反應的機制及動態(tài)動力學轉化過程。基于目標產物的轉化進一步證明了該類化合物可作為合成化學中重要的轉化砌塊。

該研究成果近期發(fā)表在Nat. Commun.期刊上。上?？萍即髮W博士研究生孫宇雯和上海工程技術大學碩士研究生趙家輝（與上?？萍即髮W聯合培養(yǎng)）為本文的共同第一作者，上?？萍即髮W高得偉教授和上海工程技術大學馮煌迪教授為本文的通訊作者，上海科技大學為第一通訊單位。

高得偉，上海科技大學物質學院研究員、博士生導師。2011年本科畢業(yè)于東北林業(yè)大學，2016年博士畢業(yè)于中國科學院上海有機化學研究所（導師：游書力院士）。2016年至2020年先后在美國斯克利普斯研究所（合作導師：Keary M. Engle教授）和加州大學洛杉磯分校（合作導師：Yi Tang教授）從事博士后研究。2020年底建組以來，圍繞有機硼的手性遷移化學與可控轉化開展研究工作，以通訊作者和第一作者身份在包括Nat. Catal.（1篇），Nat. Commun.（1篇），Acc. Chem. Res.（1篇），J. Am. Chem. Soc.（5篇），Angew. Chem. Int. Ed.（3篇）等期刊發(fā)表論文23篇。研究工作受到C&E News、Trends Chem.、 Angew. Chem. Int. Ed. “Introducing...”專欄和Synfacts等專題介紹。曾獲2024年Thieme Chemistry Journals Award，2021年上海市海外領軍人才，2020年青年東方學者，2016年中國科學院-沙特基礎工業(yè)公司獎學金，2014年中科院院長獎學金等榮譽。目前擔任Science of Synthesis Early Career Advisory Board。

上?？萍即蟾叩脗フn題組誠聘有志于從事有機硼化學方向的研究生、博士后等加入小組，共同從事有機硼化學研究，歡迎與高老師聯系。

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