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銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚病。研究表明，白細(xì)胞介素-17（IL-17）在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中扮演著關(guān)鍵角色，而視黃酸受體相關(guān)孤兒受體γt（RORγt）作為轉(zhuǎn)錄因子在調(diào)節(jié)IL-17相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，研發(fā)有效安全的RORγt反向激動(dòng)劑是銀屑病的潛在治療手段。

付偉教授團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)五輪深入的構(gòu)效關(guān)系研究，設(shè)計(jì)并合成了一系列N-磺酰胺-四氫喹啉化合物，并從中篩選出了體外活性顯著的化合物5a?；隗w外代謝穩(wěn)定性研究和理化性質(zhì)分析，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步將化合物5a制成軟膏劑型。該軟膏不僅展現(xiàn)出良好的皮膚滯留率，保證局部持久的藥效，而且在小鼠模型中證實(shí)了較少的吸收入血，有利于減少潛在的系統(tǒng)性副作用。咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病小鼠模型研究表明，5a軟膏展現(xiàn)出顯著的抗銀屑病效果，效果與陽(yáng)性對(duì)照GSK2981278相當(dāng)。此外，化合物5a無(wú)明顯的急性毒性和hERG毒性。研究還通過(guò)分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)模擬闡明了5a與RORγt的結(jié)合模式及其分子作用機(jī)制，表明5a能夠通過(guò)影響RORγt的結(jié)構(gòu)和功能來(lái)發(fā)揮其反向激動(dòng)作用，為開(kāi)發(fā)新型抗銀屑病藥物提供了有力候選。

復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院2023級(jí)碩士生呂瀘楠和2022級(jí)博士生陳柏宇為該論文的共同第一作者，復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院付偉教授為該論文通訊作者。該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、上海市科委的基金項(xiàng)目資助。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c02318