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銀屑病是一種免疫介導的慢性炎癥性皮膚病。研究表明，白細胞介素-17（IL-17）在銀屑病的發(fā)病機制中扮演著關鍵角色，而視黃酸受體相關孤兒受體γt（RORγt）作為轉錄因子在調節(jié)IL-17相關基因的轉錄中發(fā)揮關鍵作用。因此，研發(fā)有效安全的RORγt反向激動劑是銀屑病的潛在治療手段。

付偉教授團隊經過五輪深入的構效關系研究，設計并合成了一系列N-磺酰胺-四氫喹啉化合物，并從中篩選出了體外活性顯著的化合物5a?；隗w外代謝穩(wěn)定性研究和理化性質分析，研究團隊進一步將化合物5a制成軟膏劑型。該軟膏不僅展現(xiàn)出良好的皮膚滯留率，保證局部持久的藥效，而且在小鼠模型中證實了較少的吸收入血，有利于減少潛在的系統(tǒng)性副作用。咪喹莫特誘導的銀屑病小鼠模型研究表明，5a軟膏展現(xiàn)出顯著的抗銀屑病效果，效果與陽性對照GSK2981278相當。此外，化合物5a無明顯的急性毒性和hERG毒性。研究還通過分子對接和分子動力學模擬闡明了5a與RORγt的結合模式及其分子作用機制，表明5a能夠通過影響RORγt的結構和功能來發(fā)揮其反向激動作用，為開發(fā)新型抗銀屑病藥物提供了有力候選。

復旦大學藥學院2023級碩士生呂瀘楠和2022級博士生陳柏宇為該論文的共同第一作者，復旦大學藥學院付偉教授為該論文通訊作者。該研究工作得到了國家自然科學基金委、上海市科委的基金項目資助。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c02318