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噻唑和異噻唑類化合物是是藥物和農(nóng)用化學(xué)品中的重要結(jié)構(gòu)骨架。此類化合物的合成通常是根據(jù)具體實(shí)際情況來設(shè)計(jì)和開發(fā)的。然而在有些時(shí)候，由于缺乏針對(duì)特定目標(biāo)的可靠合成方法，使得合成過程具有很大的困難，甚至?xí)璧K特定化合物的進(jìn)一步研究。最近，德國(guó)亞琛工業(yè)大學(xué)Alessandro Ruffoni和Daniele Leonori課題組聯(lián)合報(bào)道了在光照射下，噻唑、異噻唑、苯并[d]異噻唑、吲唑、吡唑和異噁唑等一系列唑類化合物通過對(duì)π, π*單線態(tài)軌道的填充，并經(jīng)歷了一系列的結(jié)構(gòu)重排，從而實(shí)現(xiàn)了環(huán)系及取代基的整體重構(gòu)（Fig. 1）。

（圖片來源：Nature）

首先，作者專注于單取代噻唑/異噻唑的結(jié)構(gòu)重排，并評(píng)估了具有六個(gè)含苯基衍生物1₁-1₆的反應(yīng)性（Fig. 2a）。通過對(duì)光化學(xué)穩(wěn)定性的初步研究，作者確定了C4-苯基噻唑1₂和C3-苯基異噻唑1₄在室溫光照（λ = 310 nm，16小時(shí)）下在幾種溶劑中基本穩(wěn)定。接下來，作者探索其它衍生物轉(zhuǎn)化為1₂和/或1₄的合成方法。通過一系列的探索，作者發(fā)現(xiàn)電子效應(yīng)對(duì)轉(zhuǎn)化的定向性影響很小，這由將1₁-1₆的p-OMe和p-CF₃衍生物置于類似的反應(yīng)條件中的結(jié)果得到證明。

隨后，作者通過計(jì)算對(duì)1₁?1₂與1₁?1₄的轉(zhuǎn)化進(jìn)行研究，初步了解了重排過程的定向性（Fig. 2b）。在光照下，1₁填充了其處于π,π*構(gòu)型的單線態(tài)激發(fā)態(tài)。以上確定了S₁/S₀錐形交叉是無障礙的，并導(dǎo)致Dewar中間體B₁的形成。雖然此物種可以轉(zhuǎn)化為1₁，但通過“硫原子行走”到B₂的能壘更低。這個(gè)共價(jià)鍵互變異構(gòu)體在熱力學(xué)上更加穩(wěn)定，并且可以通過電環(huán)裂合環(huán)得到1₂。作者基于其光穩(wěn)定性的觀察得出，其光激發(fā)應(yīng)該在熱弛豫后形成而不是形成B₂后進(jìn)行的。確實(shí)，其對(duì)應(yīng)的S₁/S₀錐形交叉點(diǎn)在幾何上與1₁的錐形交叉點(diǎn)有很大不同，并且與基態(tài)1₂非常相似。作者認(rèn)為這可能是控制排列定向性的關(guān)鍵因素。此外，作者還考慮了從B₂進(jìn)行進(jìn)一步的“硫原子行走”，因?yàn)檫@可能會(huì)導(dǎo)致1₄的B₃的形成。通過分析作者得出通過B₂形成1₂在熱力學(xué)上是可行的。然而，由于B₂?B₃的轉(zhuǎn)化也是一個(gè)可以達(dá)到的能壘，作者提出溶劑效應(yīng)足以干擾整個(gè)體系，從而在特定條件下形成1₄。

（圖片來源：Nature）

為了繼續(xù)探索這種重排方法的反應(yīng)性，作者在對(duì)一系列連有Ph、Me和H取代基的噻唑/異噻唑衍生物進(jìn)行了探索（Fig. 3a）。一般來說，底物遵循了在六個(gè)Ph取代的衍生物1₁-1₆中得出的反應(yīng)性趨勢(shì)。因此，C2-Ph-噻唑類化合物2₁和2₂分別轉(zhuǎn)化為28（途徑a）或23（途徑b）以及24（途徑d）或27（途徑c），產(chǎn)率中等。有趣的是，盡管2₂的重構(gòu)需要添加Et₃N，但作者偶然發(fā)現(xiàn)N,N'-二甲基硫脲（DMT）有助于改善2₁的反應(yīng)產(chǎn)率。C5-Ph-噻唑類化合物2₅在MeOH中照射后選擇性的得到了異噻唑2₉（途徑f）或2₁₀（途徑e），這主要是由于Et₃N的存在。異構(gòu)體2₆只能轉(zhuǎn)化為2₉（途徑g），這種重構(gòu)過程的產(chǎn)率較高。最后，C4-Ph-異噻唑類化合物2₁₀可以得到噻唑2₄（途徑h），而C5-異噻唑類化合物2₁₁和2₁₂被選擇性地轉(zhuǎn)化為2₃（途徑j）或2₈（途徑i）以及2₉（途徑k）或2₇（途徑l）。

接下來，作者評(píng)估了吸電子的酯基官能團(tuán)的影響（Fig. 3b）。隨后由于缺乏合成方法，無法完成合成出所有的苯基和酯二取代衍生物。但通過排列化學(xué)，可以方便地得到異噻唑3₇，并進(jìn)一步證明其與噻唑3₃一樣具有光穩(wěn)定性。因此，在作者鑒定的六種可能的噻唑衍生物中，作者發(fā)現(xiàn)3₁、3₂和3₄均具有反應(yīng)性。此外，三氟甲基同樣可以兼容?？偟膩碚f，作者通過對(duì)這三類底物（1₁-1₆；2₁-2₁₂；3₁-3₇）的評(píng)估為實(shí)驗(yàn)提供了指導(dǎo)。

（圖片來源：Nature）

接下來，作者應(yīng)用此策略實(shí)現(xiàn)了含有三個(gè)不同取代基的噻唑12₁-17₁的轉(zhuǎn)化，分別以26-82%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的重排產(chǎn)物12₂-17₂，以及以35-68%的產(chǎn)率得到異噻唑產(chǎn)物12₃-17₃（Fig. 4a）。此外，此策略還可以擴(kuò)展到雙環(huán)噻唑，以30-67%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的異噻唑產(chǎn)物18₂-23₂（Fig. 4b）。值得注意的是，此策略還可以拓展到其它的唑類化合物，包括苯并[d]異噻唑、吲唑、吡唑和異噁唑均可順利參與反應(yīng)，得到相應(yīng)的產(chǎn)物24₂-29₂（Fig. 4c）。

（圖片來源：Nature）

為了進(jìn)一步證明此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性，作者探索了生物活性分子在此轉(zhuǎn)化中的兼容性（Fig. 5）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，包括吲哚天然產(chǎn)物camalexin (30₁)，抗糖尿病試劑azoramide (31₁)，Venglustat (33₁)，VHL 配體 (34₁)，Febuxostat (35₁)，fentiazac (36₁)， Aztreonam (37₁)，abafungin (38₁)，lurasidone (39₁)在內(nèi)的復(fù)雜生物活性分子均可順利參與轉(zhuǎn)化，以22-90%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物30₂-39₂，30₃-32₃，35₃，由此證明了此策略的實(shí)用性。

（圖片來源：Nature）