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氟化氮雜芳烴骨架廣泛存在于藥物和農(nóng)用化學(xué)品中。其中，吡啶是最常見的氮雜芳烴骨架之一，它們的氟化衍生物已經(jīng)出現(xiàn)在幾種批準(zhǔn)的藥物和農(nóng)用化學(xué)品中（Scheme 1A）。然而，吡啶的直接C?H氟化仍然極具挑戰(zhàn)性，特別是在間位，因?yàn)橛H核試劑主要在缺電子的鄰位和對位進(jìn)行反應(yīng)，而與親電試劑的反應(yīng)在任何位置都很困難。傳統(tǒng)上，預(yù)官能團(tuán)化吡啶可以進(jìn)行鹵素交換、Balz-Schieman反應(yīng)或過渡金屬介導(dǎo)的氟化反應(yīng)，以實(shí)現(xiàn)meta-氟化反應(yīng)（Scheme 1B，top）。然而，此類反應(yīng)存在反應(yīng)效率較低，并且在后期官能團(tuán)化中的適用性也有限。另一方面，吡啶的直接C-H-氟化是合成氟化吡啶的一種理想的方法。XeF₂可以非選擇性的方式促進(jìn)吡啶的C-H-氟化反應(yīng)（Scheme 1B，middle）。然而，吡啶的C-H-氟化選擇性策略的可用性仍然有限。2013年，Hartwig課題組首次報(bào)道了一種無差異吡啶的ortho-C-H-氟化反應(yīng)，在溫和條件下利用基于AgF₂的Chichibabin型反應(yīng)。從那時(shí)起，對于吡啶的ortho-和para-C-H-氟化已取得一定的進(jìn)展，但對于吡啶的meta-C-H-氟化仍然難以解決。2016年，Gryaznova課題組報(bào)道了唯一一種吡啶meta-C-H-氟化反應(yīng)的例子，但底物范圍有限，從而限制了其在后期官能團(tuán)化中的應(yīng)用。到目前為止，對于無差異異喹啉的meta-C-H-氟化反應(yīng)尚未有相關(guān)的研究報(bào)道。2022年，Studer課題組（Science 2022, 378, 779.）開發(fā)了一種臨時(shí)去芳構(gòu)化策略，實(shí)現(xiàn)了吡啶和(異)喹啉的形式meta-C-H-官能團(tuán)化反應(yīng)，涉及吡啶并噁嗪中間體的形成（Scheme 1C，left）。近日，德國明斯特大學(xué)Armido Studer課題組通過將臨時(shí)去芳構(gòu)化策略與使用Selectfluoride作為氟化試劑相結(jié)合的策略，實(shí)現(xiàn)了吡啶和異喹啉的高度C3-選擇性親電meta-C-H-氟化反應(yīng)（Scheme 1C，right)）。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以吡啶并噁嗪衍生物2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以Selectfluor（1.2 equiv）作為氟化試劑，KF（3.0 equiv）作為添加劑，18-crown-6（6.0 equiv）作為添加劑，在MeCN溶劑中40 ^oC反應(yīng)3 h后，再通過進(jìn)一步的酸性水解，可以73%的收率得到meta-氟化產(chǎn)物3a。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對吡啶并噁嗪底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 2）。首先，當(dāng)吡啶并噁嗪底物中的吡啶單元無取代或4-位含有不同取代的苯基、芐基、烷基與苯乙烯基時(shí)，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的para-氟化產(chǎn)物3a-3g，收率為49-81%。其次，當(dāng)吡啶并噁嗪底物中的吡啶單元的2-位含有不同取代的苯基與噻吩基時(shí)，也能夠順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的ortho-氟化產(chǎn)物3h-3p，收率為47-70%。此外，C3-或C5-取代的吡啶并噁嗪或者C2-/C5-取代的吡啶并噁嗪，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的meta-氟化產(chǎn)物3q-3v，收率為21-66%。通過該策略還可合成雙氟化聯(lián)吡啶產(chǎn)物3w，收率為65%。然而，對于C2-/C3-取代的吡啶并噁嗪，未能有效的進(jìn)行反應(yīng)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，通過對反應(yīng)條件的再次優(yōu)化后（如提高反應(yīng)的溫度以及延長反應(yīng)的時(shí)間），幾種含有鹵素、炔基與芘取代的異喹啉并噁嗪底物，也能夠順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的meta-氟化產(chǎn)物7a-7f，收率為61-75%（Scheme 3）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者對反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 4）。首先，該策略可用于相關(guān)配體與藥物分子的后期衍生化，如吡侖帕奈（Perampanel）前體、 N-乙酰基保護(hù)的維莫德吉（Vismodegib）前體、托品酰胺（Tropicamide）、Boc保護(hù)的米力農(nóng)（Milrinone）谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑VU6001966、(?)-可替寧（Cotinine）、尼可剎米（Nikethamide）與Boc保護(hù)的瑞舒地爾（Ripasudil），獲得相應(yīng)的meta-氟化產(chǎn)物3x-3z、3aa-3af和7g，收率為41-67%（Scheme 4A）。其次，以1a為底物，通過一鍋脫芳構(gòu)化-氟化-再芳構(gòu)化的串聯(lián)克級規(guī)模實(shí)驗(yàn)，可以69%的收率得到3-氟-4-苯基吡啶產(chǎn)物3a（Scheme 4B）。此外，以2x為底物，通過連續(xù)的氟化-溴化-再芳構(gòu)化后，可以38%的收率得到二鹵代吡啶化合物8（Scheme 4C）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）