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C-H鍵廣泛存在于藥物合成的前體分子中，但它們通常是比較惰性的。在過去的二十年里，催化技術(shù)的快速發(fā)展使得C-H鍵的直接官能團化成為可能。(?)-Cylindrocyclophane A是一種22元C₂-對稱的[7.7]對二苯撐環(huán)烷烴，其具有雙間苯二酚官能團和六個立體中心。而利用C-H官能團化策略實現(xiàn)(?)-cylindrocyclophane A的全合成則具有很大的挑戰(zhàn)性。近日，美國埃默里大學(xué)Huw M. L. Davies課題組與美國加州理工學(xué)院Brian M. Stoltz課題組借助10個C-H官能團化反應(yīng)，以良好的對映選擇性和效率以17步實現(xiàn)了(?)-cylindrocyclophane A的全合成（Fig. 1）。歡迎下載化學(xué)加APP到手機桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺。

（圖片來源：Science）

將C-H官能團化邏輯結(jié)合到(?)-cylindrocyclophane A的逆合成分析中，作者認(rèn)為可以通過幾種不同尋常的轉(zhuǎn)化來快速簡化分子（Fig. 2）。作者假設(shè)1可以通過雙酰胺2中的每個Weinreb酰胺部分加入適當(dāng)?shù)挠H核試劑得到。在后期通過二苯撐環(huán)烷烴3中四重Weinreb酰胺導(dǎo)向的C-H乙酰氧基化引入2,6-間苯二酚，從而降低分子的復(fù)雜性并調(diào)節(jié)了芳基的反應(yīng)性。大環(huán)3中C1上的乙酸酯基和C7上的芐基酰胺可以逆推到一個正交保護的大環(huán)四酯化合物4。作者發(fā)現(xiàn)利用銠（II）催化的二級C(sp³)-H官能團化可以在天然產(chǎn)物中構(gòu)建鄰近的立體中心，并作為C-C鍵構(gòu)建和大環(huán)化的關(guān)鍵策略。這些轉(zhuǎn)化可以得到重氮酯5，其可以由鈀催化重氮乙酸酯與芳基鹵化物6的C-H官能團化反應(yīng)來制備。最后，作者認(rèn)為芳基鹵化物6可以由銠（II）催化伯胺的C?H官能團化反應(yīng)得到。

（圖片來源：Science）

合成過程如下：首先，作者利用已報道的芳基重氮乙酸酯7和反式2-己烯8進行選擇性一級碳?xì)涔倌軋F化（Fig. 3A）。當(dāng)使用具有立體位阻的Rh₂(R-p-PhTPCP)₄催化劑時，該反應(yīng)具有較高的區(qū)域選擇性和對映選擇性。該催化劑可以在較小立體位阻的C-H鍵上進行反應(yīng)，以73%的產(chǎn)率、96% ee在C20上實現(xiàn)官能團化。使用Crabtree催化劑進行反式烯烴9的加氫反應(yīng)可以以定量產(chǎn)率得到碘化物10。作者還試圖通過正己烷的官能化直接獲得10，但是此過程得到了分別經(jīng)歷伯和仲C-H官能化反應(yīng)的不可分離的混合物。將碘化物10與重氮酯11進行鈀催化的C(sp²)-C(sp²)交叉偶聯(lián)，可以以88%的產(chǎn)率得到芳基重氮乙酸酯12。接下來，作者將注意力集中到C?H官能團化過程，從而構(gòu)建[7.7]對二苯撐環(huán)烷烴骨架。

接下來，作者利用芳基重氮乙酸酯12，Rh₂(R-2-Cl-5-BrTPCP)₄和三當(dāng)量的10生成的芳基碘化物13（產(chǎn)率68%，dr = 19:1）。雙芳烴中間體13通過C-H官能團化又進行了一次鈀催化的交叉偶聯(lián)，以77%的產(chǎn)率得到了大環(huán)化前體14。用Rh₂(R-2-Cl-5-BrTPCP)₄與重氮酯14發(fā)生大環(huán)化過程，可以以70%的產(chǎn)率生成大環(huán)15的兩個立體對映體（C14-C15）。此轉(zhuǎn)化具有很高的不對稱誘導(dǎo)效果（> 30:1 dr），但具有較低的非對映控制（8:1 dr）。與芳基碘化物13的形成相比，大環(huán)化的總體非對映選擇性較低的原因是由于Horeau效應(yīng)，其中不完全的不對稱誘導(dǎo)產(chǎn)生的是非對映體混合物而不是對映體混合物。此外，此過程單次可單次制備> 1.2 mmol的大環(huán)15，并可以通過重結(jié)晶分離為單一的非對映體。

（圖片來源：Science）

在構(gòu)建了大環(huán)骨架后，大環(huán)15中的三氯乙酯被化學(xué)選擇性地轉(zhuǎn)化為雙weinreb酰胺16（Fig. 4）。隨后將剩余的三氟乙酯水解得到雙羧酸17，再進行光催化的脫羧乙酰氧基化得到醋酸雙芐酯3。在此階段，作者進行了合成中最后的C-H官能團化反應(yīng)，即大環(huán)3與的四個C(sp²)-H乙酰氧基化，這種轉(zhuǎn)化只有在余金權(quán)小組所發(fā)展的反應(yīng)條件下才能實現(xiàn)。在單次轉(zhuǎn)化中，酰胺導(dǎo)向3的四個C(sp²)-H乙酰氧基化可以以60%的產(chǎn)率得到大環(huán)2，此轉(zhuǎn)化標(biāo)志著所有所需的C-H官能團化步驟的完成。

完成此合成的最后一個挑戰(zhàn)是安裝兩個丙基側(cè)鏈。作者發(fā)現(xiàn)通過酚類乙酸酯的化學(xué)選擇性脫?；S后通過甲基化產(chǎn)生四甲基醚18。用DIBAL處理大環(huán)18可以使剩余的乙酸酯發(fā)生還原斷裂，且兩個Weinreb酰胺會被還原為相應(yīng)的醛。這些醛可以直接進行Wittig烯烴化，以單一的烯烴異構(gòu)體得到雙烯烴19。最后，雙烯烴19通過加氫得到20，并在Hoye課題組報道的條件下通過去甲基化得到(?)-cylindrocyclophane A。

（圖片來源：Science）