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中山大學黃佳國課題組Angew:腎素活性成像指導高血壓精準治療

來源:中山大學      2024-09-24
導讀:全世界約有12.8億人被診斷患有高血壓,每年近1080萬人死于中風、心肌梗死或其他血管疾病和腎臟疾病。盡管血壓計和降壓藥的普及在一定程度上提高了高血壓的診療水平,但由于高血壓的病理生理異質性,血壓有效控制率仍相對較低(約50%)。因此,對高血壓進行分類管理和監(jiān)測將有助于實施個性化治療。近日,中山大學黃佳國教授團隊開發(fā)了一種高靈敏、具有臨床轉化前景的腎素響應型熒光探針用于高血壓分類和精準治療,相關發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

正文

腎素是一種由腎臟產生的,在血壓調控過程中發(fā)揮著重要作用的蛋白酶。據報道,通過血漿腎素活性(PRA)水平分析,高血壓可分為兩大亞型:(i)低腎素高血壓(PRA<0.65 ng-1mL-1h)和(ii)中/高腎素高血壓(PRA>0.65 ng-1mL-1h),它們分別是鈉容量介導的高血壓(V-hypertension)和血漿腎素-血管緊張素介導的血管收縮性高血壓(R-hypertension)。該兩種亞型分別對‘抗V藥物’和‘抗R藥物’呈現(xiàn)出不同療效。多項臨床研究表明,與傳統(tǒng)治療相比,腎素指導的高血壓治療具有更好的預后和更高的血壓控制率。然而,傳統(tǒng)的PRA檢測方法,如放射免疫測定法、磁傳感器、質譜法等,存在不準確性、過程繁瑣、復雜的樣品制備和對儀器的苛刻要求等缺陷,嚴重限制了它們的臨床應用。光學成像在臨床前研究和臨床實踐中為藥物干預和生理效應的實時和無創(chuàng)監(jiān)測提供了有力的工具。鑒于此,中山大學黃佳國教授團隊開發(fā)了一種高靈敏、具有臨床轉化前景的腎素響應型熒光探針用于高血壓分類和精準治療。

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基于此,團隊開發(fā)了腎素可激活的熒光探針(ARNs)用于實時無創(chuàng)近紅外在體腎素成像和體外血液及尿液檢測。ARNs包含三個關鍵模塊:金納米團簇,腎素底物多肽鏈及可腎清除的近紅外熒光團。在起始狀態(tài)下,ARNs是無熒光的。在激活狀態(tài)下,腎素水解多肽底物釋放出熒光團,進而熒光激活可用于在體成像和即時尿液檢測。在本研究中,我們首先構建一系列探針并篩選了活性最優(yōu)的ARNM3。該探針一方面可用于高通量篩選腎素抑制劑;另一方面,在高腎素血癥小鼠模型中,探針可對小鼠體內腎素活性水平進行實時成像和便捷的體外尿液檢測。更重要的是,所構建的大鼠腎素激活型探針ARNR,能夠對高血壓大鼠進行分類和治療監(jiān)測,最終實現(xiàn)腎素指導的精準治療。

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總結

該體系的開發(fā)不僅可區(qū)分不同腎素亞型的高血壓,而且能指導治療用藥以顯著提高高血壓控制率,有望在未來的臨床應用中發(fā)揮作用。這一成果近期發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上。文章的第一作者是中山大學的博士研究生周婭和博士后徐偉平,黃佳國教授為該文章唯一通訊作者。本研究受到國家自然科學基金和科技部國家重點研發(fā)計劃等項目資助。


通訊作者簡介

黃佳國,教授,博士生導師,入選國家重大人才計劃青年項目,中山大學‘百人計劃’中青年杰出人才項目、‘歐盟瑪麗居里學者’及廣東省珠江人才計劃引進創(chuàng)新團隊核心成員。博士畢業(yè)于德國海德堡大學,隨后在德國海德堡大學及新加坡南洋理工大學從事博士后研究。20219月加入中山大學藥學院。主持國家自然科學基金和廣東省自然科學基金等多項科研項目。入選全球前2%頂尖科學家榜單。迄今共發(fā)表SCI論文70余篇,申請發(fā)明專利10項。其中于第一及通訊作者身份發(fā)表論文30多篇,包括Nature Materials (2019, 2022)Nature Reviews Chemistry (2021),Angew. Chem. Int. Ed.,Adv. Mater., ACS nano, Adv. Func. Mater., Chemical science等,成果多次被Nat. Rev. Nephrol、Nat. Mater. 等期刊媒體作為亮點進行評述。

文獻詳情:

Molecular Imaging of Renin Activity using Fluorogenic Nanoprobes for Precise Antihypertensive Therapy. 
Ya Zhou#, Weiping Xu#, Bankang Ruan, Lijuan Zhu, Yuyan Jiang, Hui Cai, Jiaguo Huang*. 
Angew. Chem. Int. Ed. 2024
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202416002

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