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圖1：部分labdane型與杜馬烷型骨架天然產(chǎn)物與labdane型骨架C-H氧化研究進展

圖2：化合物1, 2, 3, 18, 19的酶庫篩選結(jié)果

圖3：化合物20的酶庫篩選結(jié)果

為了實現(xiàn)酶和化學方法的連續(xù)氧化，李健團隊首先對六個具有labdane型骨架的，商業(yè)可得或易于制備的化合物(1, 2, 3, 18, 19, 20, 圖2)進行了酶庫的篩選，并最終選取了氧化產(chǎn)品更豐富的脫氫香紫蘇內(nèi)酯(20, 圖3)作為底物，展開了后續(xù)定向進化與連續(xù)氧化的嘗試。

圖4：α-KG依賴的雙加氧酶AndA的定向進化。a. AndA野生型的定向進化。b. 天然底物與AndA野生型共晶中的結(jié)合姿態(tài)與活性位點氨基酸殘基。c. 本報道中9,11-脫氫香紫蘇內(nèi)酯酶法C-H氧化的總結(jié)

由于AndA對脫氫香紫蘇內(nèi)酯氧化效率低，通過分析已知文獻報道的AndA的晶體(圖4b)，李健團隊首先選取酶活性中心附近的三個大位阻氨基酸(69與70位的異亮氨酸和139位的亮氨酸)進行了飽和突變。其中，69位異亮氨酸突變成酪氨酸后，AndA的轉(zhuǎn)化率明顯提升，且生成C6α羥基的產(chǎn)品?；谠撏蛔凅w，對120號氨基酸和138號氨基酸進行飽和突變，分別得到了單一的C6α羥基和C1α羥基的產(chǎn)品38與37(圖4a)。至此，李健團隊實現(xiàn)了脫氫香紫蘇內(nèi)酯C1、C2、C3、C5和C6位點的選擇性氧化(圖4c)。

圖5：基于化合物20的酶法和化學接力氧化

在得到上述氧化產(chǎn)品以及實現(xiàn)位點選擇性氧化的酶后，李健團隊綜合運用酶法和化學方法連續(xù)氧化，得到如圖5所示的二十個基于脫氫香紫蘇內(nèi)酯的多位點全面氧化的產(chǎn)品。其中，化合物38可以通過Suarez和AndA突變體的C-H氧化得到具有nimbolide A/B環(huán)骨架與C1氧化態(tài)的中間體55。

圖6：無保護基的Nimbolide形式合成

為了展示化學酶法C-H氧化的可行性，李健課題組選取化合物55作為前體，經(jīng)過9步，實現(xiàn)了nimbolide的形式合成(圖6)。

綜上所述，李健團隊通過酶庫篩選與定向進化實現(xiàn)了脫氫香紫蘇內(nèi)酯位點選擇性的C-H氧化。在確定這些功能獨特的酶后，綜合運用酶和化學方法在單氧化態(tài)產(chǎn)品上連續(xù)氧化，得到了二十個脫氫香紫蘇內(nèi)酯全面氧化的衍生物。這種協(xié)同氧化的策略實現(xiàn)了labdane型骨架A/B環(huán)系所有位點氧化態(tài)的精準引入。通過使用中間體55，李健團隊實現(xiàn)了nimbolide高效形式合成。這種整合了酶庫篩選、定向進化與化學轉(zhuǎn)化的變革性的逆合成策略為構(gòu)筑其他具有復雜氧化態(tài)的萜類、甾體和生物堿類天然產(chǎn)物提供了范例。

李健，上海交通大學變革性分子前沿科學中心長聘教軌副教授，博士研究生導師。博士畢業(yè)于上海有機所(導師：李昂研究員)，后在美國斯克里普斯研究所從事博士后研究工作(合作導師：Hans Renata教授)。2022年加入上海交通大學變革性分子前沿科學中心，獲評國家海外高層次青年人才。目前已在Nature Chemistry、JACS、Angewandte Chemie、Nature Communication等學術(shù)刊物發(fā)表論文20余篇。研究領(lǐng)域：天然產(chǎn)物化學酶法合成、手性藥物化學酶法合成和蛋白質(zhì)定向進化。

課題組主頁：lilabsjtu.com

根據(jù)課題組發(fā)展需要，2025年擬招聘天然產(chǎn)物全合成方向博士研究生2名，酶學或發(fā)酵工程方向博士研究生1名。有意應聘者請將簡歷發(fā)送到電子郵箱：jianlizcz@sjtu.edu.cn。