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圖1：部分labdane型與杜馬烷型骨架天然產物與labdane型骨架C-H氧化研究進展

圖2：化合物1, 2, 3, 18, 19的酶庫篩選結果

圖3：化合物20的酶庫篩選結果

為了實現酶和化學方法的連續(xù)氧化，李健團隊首先對六個具有labdane型骨架的，商業(yè)可得或易于制備的化合物(1, 2, 3, 18, 19, 20, 圖2)進行了酶庫的篩選，并最終選取了氧化產品更豐富的脫氫香紫蘇內酯(20, 圖3)作為底物，展開了后續(xù)定向進化與連續(xù)氧化的嘗試。

圖4：α-KG依賴的雙加氧酶AndA的定向進化。a. AndA野生型的定向進化。b. 天然底物與AndA野生型共晶中的結合姿態(tài)與活性位點氨基酸殘基。c. 本報道中9,11-脫氫香紫蘇內酯酶法C-H氧化的總結

由于AndA對脫氫香紫蘇內酯氧化效率低，通過分析已知文獻報道的AndA的晶體(圖4b)，李健團隊首先選取酶活性中心附近的三個大位阻氨基酸(69與70位的異亮氨酸和139位的亮氨酸)進行了飽和突變。其中，69位異亮氨酸突變成酪氨酸后，AndA的轉化率明顯提升，且生成C6α羥基的產品?；谠撏蛔凅w，對120號氨基酸和138號氨基酸進行飽和突變，分別得到了單一的C6α羥基和C1α羥基的產品38與37(圖4a)。至此，李健團隊實現了脫氫香紫蘇內酯C1、C2、C3、C5和C6位點的選擇性氧化(圖4c)。

圖5：基于化合物20的酶法和化學接力氧化

在得到上述氧化產品以及實現位點選擇性氧化的酶后，李健團隊綜合運用酶法和化學方法連續(xù)氧化，得到如圖5所示的二十個基于脫氫香紫蘇內酯的多位點全面氧化的產品。其中，化合物38可以通過Suarez和AndA突變體的C-H氧化得到具有nimbolide A/B環(huán)骨架與C1氧化態(tài)的中間體55。

圖6：無保護基的Nimbolide形式合成

為了展示化學酶法C-H氧化的可行性，李健課題組選取化合物55作為前體，經過9步，實現了nimbolide的形式合成(圖6)。

綜上所述，李健團隊通過酶庫篩選與定向進化實現了脫氫香紫蘇內酯位點選擇性的C-H氧化。在確定這些功能獨特的酶后，綜合運用酶和化學方法在單氧化態(tài)產品上連續(xù)氧化，得到了二十個脫氫香紫蘇內酯全面氧化的衍生物。這種協(xié)同氧化的策略實現了labdane型骨架A/B環(huán)系所有位點氧化態(tài)的精準引入。通過使用中間體55，李健團隊實現了nimbolide高效形式合成。這種整合了酶庫篩選、定向進化與化學轉化的變革性的逆合成策略為構筑其他具有復雜氧化態(tài)的萜類、甾體和生物堿類天然產物提供了范例。

李健，上海交通大學變革性分子前沿科學中心長聘教軌副教授，博士研究生導師。博士畢業(yè)于上海有機所(導師：李昂研究員)，后在美國斯克里普斯研究所從事博士后研究工作(合作導師：Hans Renata教授)。2022年加入上海交通大學變革性分子前沿科學中心，獲評國家海外高層次青年人才。目前已在Nature Chemistry、JACS、Angewandte Chemie、Nature Communication等學術刊物發(fā)表論文20余篇。研究領域：天然產物化學酶法合成、手性藥物化學酶法合成和蛋白質定向進化。

課題組主頁：lilabsjtu.com

根據課題組發(fā)展需要，2025年擬招聘天然產物全合成方向博士研究生2名，酶學或發(fā)酵工程方向博士研究生1名。有意應聘者請將簡歷發(fā)送到電子郵箱：jianlizcz@sjtu.edu.cn。