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上海藥物所黃蔚課題組長期從事多肽蛋白質(zhì)藥物相關(guān)的研究，致力于發(fā)展新穎、實用的修飾新方法，助力多肽蛋白質(zhì)藥物的開發(fā)（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202401394; Nat. Commun. 2023, 14, 7169; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202204132; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 19940）。在前期工作基礎(chǔ)上，黃蔚課題組聯(lián)合黃河課題組基于鈀催化的肉桂基化反應在蛋白N端獨特的反應特性，首次發(fā)展了一種通用的蛋白N端可逆修飾策略，拓展了蛋白可逆修飾的化學空間，為相應的化學生物學研究和藥物設(shè)計提供了思路（圖1）。

圖1. 蛋白質(zhì)可逆修飾的化學策略

該研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)在生理pH條件下鈀催化肉桂基化反應對于多肽N端α-NH₂具有獨特的反應性，驗證了N端20種天然氨基酸側(cè)鏈（除半胱氨酸外）在該體系中的兼容性，實現(xiàn)了對多種藥用肽、蛋白、納米抗體的結(jié)構(gòu)修飾。同時，研究人員發(fā)現(xiàn)該方法對于曲妥珠單抗的N端修飾表現(xiàn)優(yōu)秀，優(yōu)于目前廣泛使用的基于吡啶甲醛的N端修飾方法，揭示出該方法在復雜蛋白底物改造中的潛力?；谛揎椇蟮那字閱慰?，研究人員方便地制備了位點特異性的抗體藥物偶聯(lián)物和抗體熒光素偶聯(lián)物，并進行了相應的生物學表征（圖2）。

圖2. 抗體N端選擇性修飾及抗體偶聯(lián)物的制備

進一步，研究人員發(fā)現(xiàn)，修飾后的肉桂基團在鈀催化劑和1,3-二甲基巴比妥酸的條件下可以被高效地脫除，釋放出原型多肽或蛋白分子，這一脫除過程同樣兼容N端20種天然氨基酸?；谶@一可逆的修飾過程，研究人員實現(xiàn)了對于抗體親和力的調(diào)控和細胞裂解液中蛋白的無痕富集，為相應的抗體前藥的設(shè)計和蛋白組學研究提供了參考（圖3）。

圖3. 蛋白N端可逆修飾及其應用