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JACS | 上海藥物所開發(fā)蛋白質N端選擇性的可逆修飾新策略

來源：上海藥物所 2024-08-21

導讀：蛋白質的化學修飾通過模擬生物體內蛋白翻譯后修飾過程，極大地促進了人們對蛋白質結構和功能特性的理解和調控，包括對于蛋白質藥物的性質和功能的優(yōu)化和拓展，如聚乙二醇化的蛋白質藥物和抗體藥物偶聯(lián)物等。其中，蛋白的可逆修飾是通過對蛋白結構進行可控的籠化/脫籠過程實現(xiàn)其功能更精確的操縱，在可逆共價抑制劑的開發(fā)、抗體前藥的設計、蛋白化學合成及蛋白的功能獲得研究等多方面均有應用。

正文

上海藥物所黃蔚課題組長期從事多肽蛋白質藥物相關的研究，致力于發(fā)展新穎、實用的修飾新方法，助力多肽蛋白質藥物的開發(fā)（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202401394; Nat. Commun. 2023, 14, 7169; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202204132; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 19940）。在前期工作基礎上，黃蔚課題組聯(lián)合黃河課題組基于鈀催化的肉桂基化反應在蛋白N端獨特的反應特性，首次發(fā)展了一種通用的蛋白N端可逆修飾策略，拓展了蛋白可逆修飾的化學空間，為相應的化學生物學研究和藥物設計提供了思路（圖1）。

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圖1. 蛋白質可逆修飾的化學策略

該研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)在生理pH條件下鈀催化肉桂基化反應對于多肽N端α-NH₂具有獨特的反應性，驗證了N端20種天然氨基酸側鏈（除半胱氨酸外）在該體系中的兼容性，實現(xiàn)了對多種藥用肽、蛋白、納米抗體的結構修飾。同時，研究人員發(fā)現(xiàn)該方法對于曲妥珠單抗的N端修飾表現(xiàn)優(yōu)秀，優(yōu)于目前廣泛使用的基于吡啶甲醛的N端修飾方法，揭示出該方法在復雜蛋白底物改造中的潛力?；谛揎椇蟮那字閱慰梗芯咳藛T方便地制備了位點特異性的抗體藥物偶聯(lián)物和抗體熒光素偶聯(lián)物，并進行了相應的生物學表征（圖2）。

圖片2.png

圖2. 抗體N端選擇性修飾及抗體偶聯(lián)物的制備

進一步，研究人員發(fā)現(xiàn)，修飾后的肉桂基團在鈀催化劑和1,3-二甲基巴比妥酸的條件下可以被高效地脫除，釋放出原型多肽或蛋白分子，這一脫除過程同樣兼容N端20種天然氨基酸?；谶@一可逆的修飾過程，研究人員實現(xiàn)了對于抗體親和力的調控和細胞裂解液中蛋白的無痕富集，為相應的抗體前藥的設計和蛋白組學研究提供了參考（圖3）。

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圖3. 蛋白N端可逆修飾及其應用

這一成果近期發(fā)表在Journal of the American Chemical Society上，文章的第一作者是國科大杭高院博士畢業(yè)生林曾和上海藥物所助理研究員劉博（現(xiàn)為芝加哥大學博士后），通訊作者為上海藥物所黃蔚研究員、黃河研究員、劉博博士。本研究得到了國家重點研發(fā)計劃項目、國家杰出青年科學基金、國家自然科學基金、上海市“揚帆計劃”、中國科學院特別研究助理項目、中國博士后科學基金、杭州創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)領導團隊項目及臨港實驗室等項目的基金支持。

文獻詳情：

Controlled Reversible N?Terminal Modification of Peptides and Proteins

Zeng Lin,^⊥Bo Liu,^*,⊥ Mengru Lu, Yongqin Wang, Xuelian Ren, Zhaoxi Liu, Caili Luo, Wei Shi, Xiangman Zou, Xiaohan Song, Feng Tang, He Huang,^* and Wei Huang^*

J. Am. Chem. Soc. 2024

https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.4c04894

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來源：上海藥物所 2024-08-21