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上海藥物所黃蔚課題組長期從事多肽蛋白質(zhì)藥物相關(guān)的研究，致力于發(fā)展新穎、實(shí)用的修飾新方法，助力多肽蛋白質(zhì)藥物的開發(fā)（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202401394; Nat. Commun. 2023, 14, 7169; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202204132; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 19940）。在前期工作基礎(chǔ)上，黃蔚課題組聯(lián)合黃河課題組基于鈀催化的肉桂基化反應(yīng)在蛋白N端獨(dú)特的反應(yīng)特性，首次發(fā)展了一種通用的蛋白N端可逆修飾策略，拓展了蛋白可逆修飾的化學(xué)空間，為相應(yīng)的化學(xué)生物學(xué)研究和藥物設(shè)計(jì)提供了思路（圖1）。

圖1. 蛋白質(zhì)可逆修飾的化學(xué)策略

該研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)在生理pH條件下鈀催化肉桂基化反應(yīng)對于多肽N端α-NH₂具有獨(dú)特的反應(yīng)性，驗(yàn)證了N端20種天然氨基酸側(cè)鏈（除半胱氨酸外）在該體系中的兼容性，實(shí)現(xiàn)了對多種藥用肽、蛋白、納米抗體的結(jié)構(gòu)修飾。同時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)該方法對于曲妥珠單抗的N端修飾表現(xiàn)優(yōu)秀，優(yōu)于目前廣泛使用的基于吡啶甲醛的N端修飾方法，揭示出該方法在復(fù)雜蛋白底物改造中的潛力?；谛揎椇蟮那字閱慰?，研究人員方便地制備了位點(diǎn)特異性的抗體藥物偶聯(lián)物和抗體熒光素偶聯(lián)物，并進(jìn)行了相應(yīng)的生物學(xué)表征（圖2）。

圖2. 抗體N端選擇性修飾及抗體偶聯(lián)物的制備

進(jìn)一步，研究人員發(fā)現(xiàn)，修飾后的肉桂基團(tuán)在鈀催化劑和1,3-二甲基巴比妥酸的條件下可以被高效地脫除，釋放出原型多肽或蛋白分子，這一脫除過程同樣兼容N端20種天然氨基酸?；谶@一可逆的修飾過程，研究人員實(shí)現(xiàn)了對于抗體親和力的調(diào)控和細(xì)胞裂解液中蛋白的無痕富集，為相應(yīng)的抗體前藥的設(shè)計(jì)和蛋白組學(xué)研究提供了參考（圖3）。

圖3. 蛋白N端可逆修飾及其應(yīng)用