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近年來，NHC有機(jī)催化的自由基反應(yīng)已經(jīng)成為發(fā)現(xiàn)具有挑戰(zhàn)性和創(chuàng)新性反應(yīng)的重要平臺(tái)，為有機(jī)催化的自由基合成開辟了一條全新途徑。成都大學(xué)李俊龍教授團(tuán)隊(duì)一直致力于有機(jī)催化新反應(yīng)的研究，近年來利用NHC有機(jī)小分子催化的自由基反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了烯烴的氟烷基?；磻?yīng)（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 1863-1870）；利用其發(fā)展的氧化NHC自由基催化體系，完成了烯烴的雙羰基化和烷基?；磻?yīng)（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202207824）；結(jié)合1,5-HAT策略，完成了酰胺遠(yuǎn)端C-H鍵的直接?；磻?yīng)（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202116629）；除了對(duì)sp³碳?xì)滏I的活化外，該團(tuán)隊(duì)近期還巧妙應(yīng)用氮自由基作為定位基，實(shí)現(xiàn)了超遠(yuǎn)端sp²碳?xì)滏I的官能團(tuán)化（Nat. Catal. 2024, doi: 10.1038/s41929-024-01194-5. 成都大學(xué)李俊龍課題組Nature Catalysis: NHC催化的超遠(yuǎn)端芳基CH位點(diǎn)選擇性?；磻?yīng)）；通過NHC/PC雙催化體系，實(shí)現(xiàn)了硼酸鹽與酰基氟化物的偶聯(lián)反應(yīng)（Chem. Sci. 2022, 13, 2584-2590），烷基硼酸與酰基咪唑間的交叉偶聯(lián)（ACS Catal. 2024, 14, 3181–3190），以及結(jié)合1,2-硼遷移，合成一系列β-?；鸹衔铮?em style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">Sci. Adv. 2024, doi: 10.1126/sciadv.adn8401，Science Advances：光加速的NHC催化1, 2-硼遷移酰化反應(yīng)）等。此外，該團(tuán)隊(duì)還利用氮雜環(huán)卡賓的雙電子途徑，實(shí)現(xiàn)了非活化鹵代烷烴的直接?；磻?yīng)（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202309572，成都大學(xué)李俊龍課題組Angew：氮雜環(huán)卡賓（NHC）催化非活化烷基鹵化物與醛的直接酰化反應(yīng)）。

最近，該團(tuán)隊(duì)在NHC催化的自由基反應(yīng)研究中取得了新進(jìn)展：以酮為起始原料，經(jīng)過預(yù)活化，將該中間體置于NHC/光雙催化體系中，以促進(jìn)C-C鍵的裂解和隨后的再?；^程，得到多種酮類產(chǎn)物。該體系可以實(shí)現(xiàn)“酮到酮”的催化轉(zhuǎn)化，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)了一種形式的“酮的分子編輯”。該策略能夠?qū)ν惢衔镞M(jìn)行任意修飾，克服了傳統(tǒng)方法對(duì)底物的高度依賴、修飾位點(diǎn)局限以及制備步驟復(fù)雜等缺點(diǎn)。本工作完成了一系列常規(guī)方法難以實(shí)現(xiàn)的酮類化合物的多樣性修飾，豐富了NHC自由基催化的反應(yīng)類型，為具有復(fù)雜架構(gòu)的酮類化合物的制備提供了一個(gè)綠色、簡(jiǎn)潔、通用的方法。成都大學(xué)特聘研究員李青竹博士和2022級(jí)碩士研究生何美浩同學(xué)為本論文的共同第一作者，李俊龍教授為該論文的通訊作者。

Figure 1. Background and research motivation for molecular editing of ketones.

該團(tuán)隊(duì)首先以簡(jiǎn)單甲基酮1a為起始底物，與鄰氨基苯甲酰胺快速縮合完成預(yù)活化，得到中間體2a；隨后，將該中間體2a與底物3a作為模板底物，通過大量的條件篩選發(fā)現(xiàn)：在藍(lán)色LED燈照射下，采用氮雜環(huán)卡賓N1為有機(jī)催化劑，4CzIPN（PC1）作為光催化劑，K₂CO₃作堿，琥珀酰亞胺作為離去基團(tuán)，MeCN作為溶劑時(shí)反應(yīng)效果最佳，能以83%的產(chǎn)率得到苯基酮4。

Figure 2. Reaction development.

令人欣慰的是，該反應(yīng)策略具有廣泛的底物普適性。就琥珀酰亞胺類底物而言，在其對(duì)位、間位或鄰位上具有吸電子或給電子取代基、稠環(huán)或雜環(huán)類的底物3都能順利進(jìn)行反應(yīng)；直鏈烷基、環(huán)烷基以及具有藥物骨架取代的底物3也都能與該催化體系兼容。隨后，該團(tuán)隊(duì)測(cè)試了甲基酮上的不同烷基側(cè)鏈，發(fā)現(xiàn)芐基、直鏈、含有α-雜原子的烷基都能順利參與反應(yīng)；此外（雜）環(huán)烷基、非環(huán)狀仲烷基以及叔丁基也可以順利進(jìn)行反應(yīng)。

Table 1. Substrate scope of N-acylsuccinimide and methyl ketone substrates.

該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步展示了此策略的合成有用性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明烷基酮不僅可以轉(zhuǎn)化為芳基酮，也可以延長(zhǎng)其烷基鏈，從而實(shí)現(xiàn)酮的同系化反應(yīng)；大量的芳基酮很容易轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烷基酮；更有趣的是，這種方法允許在酮上進(jìn)行芳基部分的“微雕”。例如，不同的取代基可以精確地“安裝”在苯環(huán)的任何位置，從而形式上實(shí)現(xiàn)惰性芳基C-H鍵的選擇性功能化；使用該策略也可以“刪除”位于對(duì)位、間位或鄰位上的各種芳基取代基，芳基取代基也可以在苯環(huán)上“易位”；這種策略還能促進(jìn)雜芳烴轉(zhuǎn)化為烷基或芳基，并能夠從雜芳烴中“刪除”取代基。此外，該方法可以很容易地實(shí)現(xiàn)雜芳烴的骨架編輯，如可以實(shí)現(xiàn)呋喃和噻吩之間的快速轉(zhuǎn)化。

Table 2. Further demonstration of the synthetic significance of this method

該催化體系反應(yīng)條件溫和，不僅具有廣泛的底物普適性，還具有重要的藥學(xué)研究?jī)r(jià)值?？芍苯佑糜诙喾N酮類藥物和生物活性分子的官能團(tuán)后修飾，如非甾體抗炎藥物萘丁美酮（Nabumetone）、芬布芬衍生物（Fenbufen derivative）、食品添加劑β-二氫紫羅蘭酮（Dihydro-β-lonone）、血管擴(kuò)張藥物己酮可可堿（Pentoxifylline）、甾體類活性化合物孕烯醇酮醋酸酯（Pregnenolone acetate）、膽固醇吸收抑制劑依折麥布酮（Ezetimibe Ketone）等。

Figure 3. Late-stage modification of drugs and bioactive molecules.

上述“酮的分子編輯”策略能夠進(jìn)行放大反應(yīng)，使用“一鍋法”也能很順利的進(jìn)行反應(yīng)。利用不同異丙基酮底物（89、53和1b）的混合物，可以同樣使用“一鍋”法進(jìn)行匯聚式反應(yīng)，能得到相同的酮產(chǎn)物37。該反應(yīng)體系能夠允許酮兩側(cè)的側(cè)鏈都進(jìn)行交換，產(chǎn)生一個(gè)結(jié)構(gòu)完全不同的酮。上述實(shí)驗(yàn)都進(jìn)一步彰顯了本方法的合成實(shí)用性。

為了研究這種催化轉(zhuǎn)化的反應(yīng)機(jī)理,作者進(jìn)行了詳細(xì)的機(jī)理研究。首先，自由基抑制實(shí)驗(yàn)和自由基鐘實(shí)驗(yàn)表明：該催化反應(yīng)可能涉及芐基自由基和與NHC結(jié)合的酮基自由基。使用預(yù)先合成的?；?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">95也可以獲得目標(biāo)產(chǎn)物4，表明NHC有機(jī)催化體系原位生成的?；蜴f應(yīng)該是NHC/PC催化反應(yīng)的關(guān)鍵中間體。開關(guān)燈實(shí)驗(yàn)和量子產(chǎn)率的測(cè)定表明該反應(yīng)經(jīng)歷了光催化自由基過程，而非鏈?zhǔn)椒磻?yīng)過程。

Figure 4. Further synthetic applications and mechanistic investigations.

基于以上研究，作者提出了該催化反應(yīng)可能的機(jī)理。首先，4CzIPN光催化劑在藍(lán)色LED燈照射下被激發(fā)，并與來自酮底物的中間體2進(jìn)行SET過程，產(chǎn)生自由基物種4CzIPN?^-和自由基陽離子I，I的脫質(zhì)子化導(dǎo)致N自由基物種II的形成，隨后形成喹唑啉酮副產(chǎn)物和以C為中心的自由基III。同時(shí)，酰基唑鎓IV由NHC和3a原位產(chǎn)生，其可以從4CzIPN?^-接受電子，產(chǎn)生持久性自由基V。然后自由基III和自由基V之間發(fā)生交叉偶聯(lián)，釋放出酮產(chǎn)物。

Figure 5. Proposed mechanism for the NHC/PC dual catalytic reaction.

更為重要的是，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過控制實(shí)驗(yàn)和密度泛函理論計(jì)算，揭示了區(qū)域選擇性的規(guī)律，并凝練出反應(yīng)中自由基產(chǎn)生的優(yōu)先順序?yàn)椋浩S基>O-穩(wěn)定自由基>仲碳自由基>伯碳自由基>甲基/苯基自由基，為未來發(fā)展可編程的合成方法提供了理論參考。

Figure 6. Studies on the regioselectivity to understand the rule of C-C bond cleavage.