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2024年5月29日，南京中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)院朱家鵬教授和耶魯大學(xué)張凱教授聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)的科研成果“High-resolution in situ structures of mammalian respiratory supercomplexes” 在國(guó)際頂級(jí)期刊《自然》（Nature）上在線發(fā)表。該研究突破了蛋白質(zhì)純化的傳統(tǒng)概念，直接以線粒體成像，首次實(shí)現(xiàn)了線粒體原位膜蛋白的高分辨結(jié)構(gòu)解析，得到呼吸鏈超級(jí)復(fù)合體的最真實(shí)最清晰的三維結(jié)構(gòu)，為氧化磷酸化這一最基本的生命過(guò)程的研究提供了堅(jiān)實(shí)理論基礎(chǔ)。

這是我校首次以第一完成單位在Nature上發(fā)表的高水平研究論文，標(biāo)志著我校在能量代謝相關(guān)結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域的重大研究進(jìn)展。近年來(lái)，我校堅(jiān)持以中醫(yī)藥為主體、中西醫(yī)結(jié)合、多學(xué)科為支撐協(xié)調(diào)發(fā)展的辦學(xué)格局，原始創(chuàng)新力不斷提升，這是我校辦學(xué)70周年的代表性成果之一，也是以科技創(chuàng)新助推學(xué)校“雙高”建設(shè)的標(biāo)志性成效。

研究簡(jiǎn)介：

線粒體研究的歷史沿革是一段跨越了數(shù)個(gè)世紀(jì)的探索旅程，標(biāo)志著人類對(duì)生命機(jī)制深層理解的渴望與進(jìn)步。最早在19世紀(jì)末，科學(xué)家們通過(guò)顯微鏡首次觀察到線粒體的存在。21世紀(jì)，線粒體研究進(jìn)入新的高峰，研究領(lǐng)域不斷拓寬，從線粒體的基本生物學(xué)到其在疾病中的作用，再到線粒體替代療法和抗衰老研究。線粒體研究正處于前所未有的黃金時(shí)期，它的發(fā)現(xiàn)和理論正不斷推動(dòng)醫(yī)學(xué)深入發(fā)展，揭示生命科學(xué)奧秘。

當(dāng)前，結(jié)構(gòu)生物學(xué)在揭示線粒體復(fù)雜功能和機(jī)制方面取得了顯著進(jìn)展，通過(guò)使用冷凍電鏡（cryo-EM）和X射線晶體學(xué)等高分辨率成像技術(shù)，科學(xué)家們已經(jīng)能夠詳細(xì)描繪出線粒體內(nèi)部結(jié)構(gòu)和關(guān)鍵蛋白質(zhì)復(fù)合體的三維結(jié)構(gòu)。但仍面臨諸多挑戰(zhàn)，比如線粒體內(nèi)部結(jié)構(gòu)的極端復(fù)雜性和動(dòng)態(tài)性，使得獲取生理性與底物結(jié)合的代表性結(jié)構(gòu)極其困難；對(duì)于線粒體內(nèi)部代表性蛋白的研究主要通過(guò)體外提純的方法，往往只能捕捉到特定時(shí)刻的“快照”，距離真實(shí)的線粒體內(nèi)部環(huán)境和重要蛋白的詳細(xì)反應(yīng)機(jī)制還有很大的空白。

朱家鵬研究團(tuán)隊(duì)突破了蛋白質(zhì)純化的傳統(tǒng)概念和冷凍電子顯微鏡技術(shù)的束縛，首次實(shí)現(xiàn)了在完整的細(xì)胞器水平上對(duì)心臟來(lái)源的線粒體進(jìn)行超高分辨率成像，可直接從線粒體上精準(zhǔn)捕獲生命過(guò)程的一瞥，精確到了近乎原子級(jí)別的細(xì)節(jié)。

實(shí)驗(yàn)研究圖

該研究展現(xiàn)了呼吸鏈在線粒體上的排布，觀測(cè)到生理狀態(tài)下天然底物運(yùn)作的微觀過(guò)程，精確定位了呼吸鏈蛋白質(zhì)的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，達(dá)到了前所未有的1.8埃（原子尺度的一種度量單位）的分辨率，意味著可觀測(cè)到蛋白質(zhì)中幾乎每一個(gè)原子的位置。該研究不僅揭示了健康細(xì)胞中的情況，還通過(guò)模擬心臟缺血的細(xì)胞條件，預(yù)先對(duì)心臟進(jìn)行處理提取線粒體，觀察到病態(tài)呼吸鏈的變化，讓科學(xué)家們能夠直接明確呼吸鏈的作用機(jī)制，為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展和疾病治療提供了新方向。

南京中醫(yī)藥大學(xué)2022屆博士、2023年南京中醫(yī)藥大學(xué)與耶魯大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士后鄭婉為第一作者，南京中醫(yī)藥大學(xué)朱家鵬教授和耶魯大學(xué)張凱教授為通訊作者。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07488-9

DOI：10.1038/s41586-024-07488-9