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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

N-雜環(huán)吲哚和吲哚啉是醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)化學(xué)品和天然產(chǎn)物中重要的結(jié)構(gòu)骨架之一。其獨(dú)特的生物學(xué)和藥學(xué)特性使其成為抗病毒和抗炎試劑以及許多其它生物化學(xué)活性物質(zhì)的重要靶標(biāo)。因此，在現(xiàn)代化學(xué)研究中，開發(fā)合成官能團(tuán)化的吲哚和吲哚類化合物的策略仍然是一個(gè)重要的研究課題。雖然在過去的幾十年里，化學(xué)家們已經(jīng)發(fā)展了大量的合成策略，但是具有反應(yīng)條件苛刻、化學(xué)計(jì)量過氧化試劑的使用以及底物局限性等不足。最近，德國(guó)海德堡大學(xué)A. Stephen K. Hashmi課題組發(fā)展了光介導(dǎo)的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，以高達(dá)81%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)了官能團(tuán)化吲哚和四氫喹啉的合成（Scheme 1）。化學(xué)加——科學(xué)家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者使用Boc保護(hù)的N-烯丙基胺1和溴乙酸乙酯2作為模板底物對(duì)此轉(zhuǎn)化進(jìn)行了探索，并對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化（Scheme 2）。當(dāng)使用1 (1.0 equiv), 2 (4.0 equiv), [Au₂(μ-dppm)₂]Cl₂, Na-ascorbate (0.5 equiv), Na₂CO₃ (3.0 equiv)，在干燥脫氣的MeCN (1.5 mL)中，UVA 光(λ = 340?400 nm)引發(fā)下室溫反應(yīng)18小時(shí)可以以81%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的環(huán)化產(chǎn)物3。控制反應(yīng)表明在沒有催化劑的情況下以及在室溫和60 ^oC的黑暗條件下反應(yīng)并不能實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，由此表明反應(yīng)經(jīng)歷了光化學(xué)轉(zhuǎn)化。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對(duì)此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了考察（Scheme 3）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，一系列不同取代的烯丙基胺底物均具有良好的兼容性，以36-81%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的吲哚啉產(chǎn)物3aa-3ak。其中包括一系列不同的官能團(tuán)，如氰基、三氟甲基、鹵素、酯基、烷氧基等均可兼容。此外，一系列不同的鹵代偶聯(lián)配偶體均可順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以14-55%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的吲哚啉產(chǎn)物3ba-3ea。其中，更親核的自由基導(dǎo)致產(chǎn)率急劇降低(3da和3ea)，這可能是由于富電子烯丙基的初始加成過程效率低所造成的。接下來，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用高烯丙基胺作為反應(yīng)物時(shí)，可以經(jīng)歷類似的環(huán)化過程，以42-61%的產(chǎn)率得到四氫喹啉產(chǎn)物4aa-4ad。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

由于原子轉(zhuǎn)移自由基加成（ATRA）反應(yīng)是此轉(zhuǎn)化的主要競(jìng)爭(zhēng)途徑。因此作者進(jìn)行了進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)（Scheme 4a）。值得注意的是，當(dāng)使用溴乙腈作為自由基源的時(shí)候，作者主要觀察到了相應(yīng)的ATRA產(chǎn)物的形成。并且在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，分離的ATRA產(chǎn)物可以很容易地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的環(huán)化產(chǎn)物。此外，作者還對(duì)胺保護(hù)基對(duì)反應(yīng)的影響進(jìn)行了探索（Scheme 4b）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Boc保護(hù)的底物具有最好的反應(yīng)性，可能是由于其具有足夠的自由基穩(wěn)定特性以及立體特性。此外，Boc保護(hù)基的存在使得氮中心的孤對(duì)電子失活，從而阻止了其在還原淬滅循環(huán)中與光催化劑的競(jìng)爭(zhēng)性相互作用。接下來，作者研究了構(gòu)建2號(hào)位官能團(tuán)化吲哚的可行性。當(dāng)使用Boc保護(hù)的底物19反應(yīng)時(shí)，作者觀察到了ATRA產(chǎn)物的形成而不是環(huán)化產(chǎn)物（Scheme 4c）。然而，分離的ATRA產(chǎn)物可以很容易地通過酸性脫保護(hù)以及轉(zhuǎn)化，以90%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)吲哚21的合成。此外，作者對(duì)產(chǎn)物3aa進(jìn)行了DDQ（2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone）氧化，可以分別在光化學(xué)（53%）和熱化學(xué)（59%）條件下得到吲哚產(chǎn)物22（Scheme 4d）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了證明此方法的合成潛力，作者實(shí)現(xiàn)了潛在治療阿爾茨海默癥的抗炎試劑AN669的合成（Scheme 5）。首先，利用4-烯丙氨基酚23可以以兩步99%的產(chǎn)率得到24，其可以利用此光化學(xué)反應(yīng)策略以65%的產(chǎn)率得到25，其結(jié)構(gòu)由單晶確證。而25可以利用文獻(xiàn)報(bào)道的方法實(shí)現(xiàn)AN669的合成?？梢韵胂?，利用此方法還可以進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)一系列天然產(chǎn)物和藥物的合成，如基于色氨酸的骨架或生物堿等。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出了此轉(zhuǎn)化可能的反應(yīng)機(jī)理（Scheme 6）：該反應(yīng)是由溴乙酸乙酯生成親電的一級(jí)烷基自由基引發(fā)的。利用其親電性，可以與富電子的雙鍵反應(yīng)形成具有親核性的二級(jí)自由基。隨后可能會(huì)有兩種反應(yīng)途徑。途徑A是在存在自由基穩(wěn)定基團(tuán)（如Boc保護(hù)的胺基）的情況下通過自由基環(huán)化途徑反應(yīng)，并通過電子的反向轉(zhuǎn)移和去質(zhì)子化形成了觀察到的產(chǎn)物。這一機(jī)理與所觀察到的芳環(huán)上連有吸電子基時(shí)產(chǎn)率較高相一致，由于誘導(dǎo)效應(yīng)使環(huán)化速率提高了。路徑B包含由光催化劑直接氧化二級(jí)自由基中間體成碳正離子，并經(jīng)歷芳香親電取代反應(yīng)實(shí)現(xiàn)環(huán)化。這兩種途徑對(duì)整個(gè)反應(yīng)的貢獻(xiàn)程度很可能高度依賴于苯胺底物的性質(zhì)和所使用的反應(yīng)條件。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）