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從相同原料出發(fā)，在一鍋內(nèi)通過兩個(gè)及以上催化劑實(shí)現(xiàn)立體發(fā)散性合成，是獲得手性化合物的所有立體異構(gòu)體最直接、高效的方法。其中，雙手性金屬協(xié)同催化已在上述立體發(fā)散性合成領(lǐng)域扮演著非常重要的角色并取得了重大進(jìn)展。最近，雙手性金屬順序催化因具有更廣泛的催化劑選擇范圍，更多的底物類型及反應(yīng)種類也得到了廣泛的關(guān)注。相比于雙手性金屬協(xié)同催化體系，順序催化的前后兩步反應(yīng)催化劑在一鍋內(nèi)很容易互相干擾，通過該策略實(shí)現(xiàn)立體發(fā)散性合成的報(bào)道還很少，且主要通過不同類型催化劑催化不同類型的反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。因此，開發(fā)相互兼容的雙手性金屬順序催化反應(yīng)體系，特別是對于具有相同反應(yīng)類型的順序反應(yīng)，仍然是一個(gè)具有重要研究價(jià)值和極具挑戰(zhàn)性的課題。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會。

含有兩個(gè)非相鄰碳手性中心的手性內(nèi)酯骨架廣泛存在于多種天然產(chǎn)物和生物活性分子中，且它們的生物活性與其相對和絕對構(gòu)型密切相關(guān)（圖1）。同時(shí)，不同構(gòu)型的手性內(nèi)酯也是制備一系列天然產(chǎn)物和藥物分子關(guān)鍵中間體的重要合成子。因此，高效構(gòu)建非相鄰碳手性中心內(nèi)酯的所有立體異構(gòu)體具有十分重要的意義。

圖1 幾種含有手性α, γ-雙取代γ-內(nèi)酯骨架的生物活性化合物

上海交通大學(xué)張萬斌教授課題組長期致力于雙手性金屬協(xié)同催化體系的開發(fā)及其立體發(fā)散性合成研究并取得了一系列的成果。2016年，該課題組報(bào)道了第一例基于雙手性金屬Ir/Zn協(xié)同催化策略的立體發(fā)散性反應(yīng)（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 11093），隨后又開發(fā)了Ir/Cu、Pd/Cu和Ni/Cu等多種雙手性金屬協(xié)同催化體系，并成功應(yīng)用于氨基酸、多肽、螺環(huán)、聯(lián)烯和貝達(dá)喹啉等含兩個(gè)手性中心重要手性化合物的高效不對稱合成（Invited Minireview: Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202210086; Selected works: J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 2080; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8097; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12622; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 24941; CCS Chem. 2021, 3, 1933; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218146; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202313838; CCS Chem. 2024, 6, DOI: 10.31635/ccschem.024.202303749; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, DOI: 10.1021/jacs.4c00497）。另一方面，該課題也一直致力于不對稱催化氫化反應(yīng)的研究，發(fā)展了一系列手性Ru、Rh、Ni和Co等金屬催化的高效不對稱反應(yīng)（近三年代表性成果有：Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 23602; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 16989; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 20078; Nat. Chem. 2022, 14, 920; J. Am. Chem. Soc. 2023, 39, 21176; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202306380; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202303488; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202217871; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202214990）。為了進(jìn)一步發(fā)展雙手性金屬催化和不對稱氫化反應(yīng)的研究，該課題組最近開發(fā)了相互兼容的雙手性金屬Ru/Ru催化體系，將其應(yīng)用到α-亞甲基γ-和δ-酮酸的不對稱順序氫化反應(yīng)中，以高收率和優(yōu)異的立體選擇性得到含有非連續(xù)碳手性中心的γ-和δ-內(nèi)酯產(chǎn)物，并通過改變兩種手性催化劑的構(gòu)型組合就能實(shí)現(xiàn)其立體發(fā)散性合成（圖2）。

圖2 不對稱順序氫化反應(yīng)構(gòu)建非連續(xù)碳手性中心的γ-和δ-內(nèi)酯化合物

作者以α-亞甲基γ-酮酸1a作為模板底物，對催化劑的兼容性著重進(jìn)行了考察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同堿度的堿對前后兩步催化劑的催化活性及立體選擇性有很大的影響，通過系列條件篩選后，最終得到了相互兼容的最佳反應(yīng)條件（圖2）。

在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，作者首先對含有兩個(gè)非相鄰碳手性中心的γ-內(nèi)酯3a的立體發(fā)散性合成進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，只需要在最佳的反應(yīng)條件下改變前后兩步反應(yīng)催化劑的構(gòu)型組合，就能在相同的起始原料下，以優(yōu)異的收率和立體選擇性得到手性γ-內(nèi)酯3a的四種立體異構(gòu)體，為這類化合物的立體發(fā)散性合成提供了一條更加簡單、綠色、高效的合成策略（圖3）。

圖3 手性γ-內(nèi)酯3a的立體發(fā)散性合成

接著，作者對α-亞甲基γ-酮酸1的底物適用性進(jìn)行了考察（圖4）。研究發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)具有很好的底物適用性，不管是芳香族底物還是脂肪族底物，以最高達(dá)99%的收率及>99%的對映選擇性獲得目標(biāo)產(chǎn)物。

圖4 α-亞甲基γ-酮酸的底物拓展

含有兩個(gè)非相鄰碳手性中心的手性δ-內(nèi)酯骨架也廣泛存在于眾多的天然產(chǎn)物、藥物和生物活性分子中，然而，通過高效的不對稱氫化的策略合成該類化合物還未見報(bào)道。作者將上述雙手性金屬Ru/Ru催化體系應(yīng)用到這類化合物的合成當(dāng)中。首先，作者以2-亞甲基-5-氧代-5-苯基戊酸4a為原料，對含有兩個(gè)非相鄰碳手性中心的手性δ-內(nèi)酯5a的立體發(fā)散性合成進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，在最佳的反應(yīng)條件下，僅通過改變兩種手性催化劑的構(gòu)型組合就能以優(yōu)異的收率及立體選擇性獲得δ-內(nèi)酯5a的四種立體異構(gòu)體（圖5）。

圖5 5a的立體發(fā)散性合成

在上述優(yōu)化的最佳反應(yīng)條件下，作者也對不同類型的α-亞甲基δ-酮酸4底物進(jìn)行了考察（圖6）。結(jié)果表明，該催化體系同樣顯示出非常好的底物適用性，不管芳香族底物的苯環(huán)上的取代基是給電子取代基還是吸電子取代基，都能以高達(dá)99%的收率，>99%的對映選擇性和>20:1的非對映選擇性獲得相應(yīng)的δ-內(nèi)酯產(chǎn)物。該工作為非相鄰碳手性中心的δ-內(nèi)酯化合物的合成提供了一條更加綠色、高效的合成方法。

圖6 α-亞甲基δ-酮酸的底物拓展

為了證明該手性雙金屬Ru/Ru不對稱催化順序接力氫化反應(yīng)的實(shí)用性，作者對模板底物的不對稱氫化反應(yīng)進(jìn)行了克級放大實(shí)驗(yàn)。該不對稱順序氫化反應(yīng)能在低的催化劑負(fù)載(S/C = 11,000)下，以98%的收率，>99%的對應(yīng)選擇性和>20:1的非對映選擇性得到內(nèi)酯產(chǎn)物3a。該手性內(nèi)酯產(chǎn)物可以完成不同類型的轉(zhuǎn)化，得到多種具有不同結(jié)構(gòu)骨架的手性化合物（酰胺、硫內(nèi)酯、硫羰基內(nèi)酯、1,4二醇和四氫呋喃衍生物等），還可以被進(jìn)一步衍生得到多種手性藥物和天然產(chǎn)物的關(guān)鍵中間體（圖7）。

圖7 3a的克級合成、轉(zhuǎn)化和應(yīng)用

另外，作者對其它內(nèi)酯產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化和應(yīng)用也進(jìn)行了研究。首先對幾類內(nèi)酯產(chǎn)物進(jìn)行了克級放大合成實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)均可在低的催化劑負(fù)載（S/C = 2000）下以優(yōu)異的收率和高的立體選擇性得到相應(yīng)的內(nèi)酯產(chǎn)物。所得到的內(nèi)酯產(chǎn)物可以進(jìn)一步的衍生得到合成膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑的關(guān)鍵中間體，或進(jìn)行轉(zhuǎn)化得到幾種不同結(jié)構(gòu)骨架的手性化合物。值得一提的是，當(dāng)以1h為原料時(shí)，可在低催化劑負(fù)載（S/C = 2000）下以99%的收率和96%的對映選擇性得到治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物氟羅布芬2h（圖8）。

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圖8 其它內(nèi)酯產(chǎn)物的克級合成及轉(zhuǎn)化和應(yīng)用