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近日，西南交通大學(xué)生命科學(xué)與工程學(xué)院高峰教授團隊在復(fù)雜藥物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化新策略研究中取得重要進展。相關(guān)研究成果以我校為第一單位，以“Late-stage modification of complex drug: base-controlled Pd-catalyzed regioselective synthesis and bioactivity of arylated Osimertinibs”為題，發(fā)表在Science子刊，國際綜合性期刊《Science Advances》（中科院一區(qū)Top期刊，Nature Index期刊，IF = 13.6）上，論文第一作者為高峰教授指導(dǎo)的碩士研究生馮瑞，通訊作者為生命科學(xué)與工程學(xué)院李曉歡副教授、張嵐副教授和高峰教授。

化學(xué)合成是藥物研發(fā)的限速步驟。在傳統(tǒng)的藥物化學(xué)研究中，藥物分子的結(jié)構(gòu)修飾往往需要經(jīng)數(shù)步反應(yīng)“從頭合成”，步驟繁瑣，耗時長，花費高。近年提出的新概念“末期官能團化”（Late-Stage Functionalization, LSF），采用金屬催化C-H活化/光催化手段，直接對結(jié)構(gòu)復(fù)雜的藥物或活性天然產(chǎn)物進行結(jié)構(gòu)改造，只經(jīng)一步反應(yīng)即可獲得大量同系列衍生物，可快速高效為生物活性及構(gòu)效關(guān)系研究提供化合物庫。然而，對于這些復(fù)雜分子而言，其結(jié)構(gòu)里可能存在數(shù)個可C-H活化位點，導(dǎo)致反應(yīng)選擇性差、無針對性。對此，高峰教授團隊針對治療非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的臨床一線小分子藥物，第三代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibiter, EGFR-TKI）奧希替尼（Osimertinib），開發(fā)了一種鈀催化下僅需改變堿即可實現(xiàn)Osimertinib復(fù)雜分子內(nèi)區(qū)域選擇性直接芳基化的方法學(xué)，且將該方法用于Osimertinib的末期直接選擇性芳基化修飾，獲得大量衍生物，并在其中發(fā)現(xiàn)抗非小細胞肺癌活性優(yōu)異的先導(dǎo)化合物（圖1）。

圖1.堿控制鈀催化區(qū)域選擇性合成奧希替尼芳基衍生物及其抗腫瘤活性

該工作使鈀催化堿控制的位點選擇性芳基化修飾在復(fù)雜藥物分子結(jié)構(gòu)修飾中得以應(yīng)用，不僅發(fā)現(xiàn)活性優(yōu)異先導(dǎo)化合物，也為復(fù)雜藥物分子的結(jié)構(gòu)修飾提供了“一底物多反應(yīng)多產(chǎn)物”新策略，為藥物分子衍生物庫的快速構(gòu)建提供新思路。

該研究得到了西南交通大學(xué)“醫(yī)工結(jié)合”重點項目的大力支持，以及國家自然科學(xué)基金項目資助。

生命科學(xué)與工程學(xué)院“天然產(chǎn)物成藥性研究”團隊，由高峰教授、張嵐副教授、李曉歡副教授和徐巾卜專職博士后，以及30余名碩博士研究生組成。團隊專注于抗腫瘤、抗病毒及抗老年癡呆天然藥物的發(fā)現(xiàn)、合成及藥理機制研究。團隊主持國家自然科學(xué)基金7項，在Science Advances, JACS，Angew.，Org. Lett., J. Med. Chem., Acta Pharm. Sin. B等國際重要期刊發(fā)表論文200多篇，包括ESI高被引論文2篇。獲教育部自然科學(xué)獎一等獎和四川省醫(yī)學(xué)科技獎一等獎。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adl0026