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Nat. Chem.：金屬催化的官能團(tuán)復(fù)分解反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)羧酸的碳同位素標(biāo)記
來源：化學(xué)加原創(chuàng) 2024-02-27
導(dǎo)讀：近日，美國默克公司（Merck & Co., Inc.,）Donald R. Gauthier Jr與加拿大麥吉爾大學(xué)（McGill University）Bruce A. Arndtsen課題組聯(lián)合發(fā)展了利用金屬催化的官能團(tuán)交換來直接實(shí)現(xiàn)含羧基藥物的碳同位素標(biāo)記。該轉(zhuǎn)化使用簡單易得的固體碳同位素標(biāo)記的羧酸，在無需使用輻射性氣體的條件下一鍋法實(shí)現(xiàn)了含羧基藥物的碳同位素標(biāo)記。反應(yīng)中利用鎳可以可逆的活化C-Cl的能力以及有機(jī)分子之間的官能團(tuán)交換能力實(shí)現(xiàn)了酰氯的碳-碳共價鍵的官能團(tuán)復(fù)分解反應(yīng)。值得注意的是，作者在無需使用氣體或特殊反應(yīng)設(shè)備的情況下即可實(shí)現(xiàn)芳基羧酸、烷基羧酸、雜芳基羧酸和烯基羧酸的14C和13C標(biāo)記。相關(guān)成果發(fā)表在Nat. Chem.上，文章鏈接DOI：10.1038/s41557-024-01447-7。
（圖片來源：Nat. Chem.）
對化合物進(jìn)行藥代動力學(xué)性質(zhì)評估是所有藥物研發(fā)的基礎(chǔ)。而臨床前的吸收、分布、代謝和排泄（ADME）研究通常要用到放射性同位素標(biāo)記的藥物。在藥物的臨床開發(fā)中，大多數(shù)分子均需要進(jìn)行14C標(biāo)記。然而，將放射性同位素引入到藥物分子中通常需要使用[14C]CO和[14C]CO2等具有毒性的放射性氣體。因此，這為藥物分子的14C標(biāo)記帶來一定的困難。近日，美國默克公司Donald R. Gauthier Jr和加拿大麥吉爾大學(xué)Bruce A. Arndtsen課題組聯(lián)合發(fā)展了鎳催化的官能團(tuán)交換反應(yīng)，利用簡單易得的碳同位素源直接實(shí)現(xiàn)了羧酸衍生物的碳同位素標(biāo)記（Fig. 1）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會。首先，作者以[13C]苯甲酰氯和對甲氧基苯甲酰氯作為起始原料，當(dāng)使用Pd2dba3 (5 mol%), Xantphos (10 mol%), 在C6D6中50 oC反應(yīng)16小時可以以99%的核磁產(chǎn)率得到13C標(biāo)記的對甲氧基苯甲酰氯產(chǎn)物[13C]1a。不幸的是，當(dāng)使用烷基羧酸反應(yīng)時，僅得到了經(jīng)歷β-H消除的烯烴產(chǎn)物。鑒于此，作者將目光聚焦于不容易發(fā)生β-H消除的鎳催化體系。當(dāng)使用L1Ni(CO)3 (5 mol%)或Ni(COD)2 (10 mol%)，Bu4NCl，在苯腈中室溫反應(yīng)可以良好的實(shí)現(xiàn)相應(yīng)的碳同位素標(biāo)記。此外，除了使用酰氯作為試劑外，該反應(yīng)還可以使用1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺(1-chloro-N,N,2-trimethyl-1-propenylamine，TMCE)作為原位氯化試劑與易于處理且長壽命的固體13C供體或14C供體4-苯基苯甲酸進(jìn)行碳同位素標(biāo)記（Fig. 2）。
（圖片來源：Nat. Chem.）
在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對此碳同位素標(biāo)記策略的底物兼容性進(jìn)行了考察（Table 1）。實(shí)驗結(jié)果表明一系列不同取代的烷基羧酸、芳基羧酸、雜芳基羧酸以及烯基羧酸均可順利兼容此反應(yīng)過程，以21-96%的分離產(chǎn)率得到相應(yīng)的13C標(biāo)記產(chǎn)物2b-2z, 2aa-2pp。其中包括呋喃、噻吩、吡咯、內(nèi)酰胺、酰胺、烷基鹵等一系列骨架和基團(tuán)均可兼容，證明了此轉(zhuǎn)化具有廣泛的底物范圍。
（圖片來源：Nat. Chem.）
接下來，作者探索了鎳催化的官能團(tuán)交換過程是如何進(jìn)行的。通過原位31P NMR監(jiān)測催化過程，作者發(fā)現(xiàn)在整個反應(yīng)過程中L1Ni(CO)3緩慢消耗以及游離亞磷酸酯逐漸增多（Fig. 3a）。此外，原位13C NMR分析表明13C緩慢對L1Ni(CO)3進(jìn)行標(biāo)記（化學(xué)位移為194.1 ppm）。游離亞磷酸酯的積累，以及與弱配位配體和添加的氯化物結(jié)合的高催化活性，表明氯取代亞磷酸酯對此催化過程至關(guān)重要。與這一假設(shè)相一致的是，控制實(shí)驗表明，不含亞磷酸酯的[(CO)3NiCl-][Bu4N+]也是該反應(yīng)的有效催化劑（Fig. 3b）。盡管這種催化劑并不穩(wěn)定，且必須原位生成，而加入游離亞磷酸酯與L1Ni(CO)3共催化則抑制了該反應(yīng)（Fig. 3c）。當(dāng)在體系中加入自由基捕獲劑TEMPO時，反應(yīng)被完全抑制，并且生成兩種?；?TEMPO加合物，由此表明反應(yīng)中涉及自由基氧化加成機(jī)理（Fig. 3d）。基于上述實(shí)驗結(jié)果，作者提出了此轉(zhuǎn)化可能得反應(yīng)機(jī)理（Fig. 3e）：首先，Ni(0)物種I與酰氯通過單電子轉(zhuǎn)移形成?；杂苫淇梢钥焖僦亟M形成鎳-?；j(luò)合物II。絡(luò)合物II一旦生成，可逆的CO脫除/插入可以實(shí)現(xiàn)將標(biāo)記的碳原子引入到單個鎳催化劑的?；潴w上，并且不需要兩種金屬之間進(jìn)行交換，也不需要釋放CO氣體。隨后，CO配位的缺電子Ni(II)中間體可能會經(jīng)歷快速的酰氯消除形成Ni(0)絡(luò)合物，這是反應(yīng)過程中唯一可觀察到的催化劑靜息狀態(tài)（Fig. 3a）。鎳上多個CO配體的存在可能促進(jìn)了CO的快速插入，從而抑制β-H消除過程，進(jìn)而選擇性的生成相應(yīng)的酰氯產(chǎn)物。
（圖片來源：Nat. Chem.）
最后，作者探索了所發(fā)展的碳同位素標(biāo)記策略對生物活性分子的適用性（Table 2）。實(shí)驗結(jié)果表明，perillic acid (4a), jasmonic acid (4b), stearic acid (4c), eicosapent ethyl (4d), GLPG-0974 (4e), probenecid (4f), ramatroban (4g), atorvastatin acetonide (4h), lonazolac (4i), repaglinide (4j)等生物活性分子均可順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以25-83%的分離產(chǎn)率得到相應(yīng)的碳同位素標(biāo)記產(chǎn)物，由此證明了此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性。
（圖片來源：Nat. Chem.）
Donald R. Gauthier Jr和Bruce A. Arndtsen課題組聯(lián)合發(fā)展了鎳催化的官能團(tuán)交換反應(yīng)，利用簡單易得的碳同位素源直接實(shí)現(xiàn)了羧酸衍生物的碳同位素標(biāo)記。反應(yīng)中通過鎳對CO的親和力來促進(jìn)酰氯交換并阻止了副反應(yīng)的發(fā)生。該反應(yīng)可以在簡單的環(huán)境條件下直接實(shí)現(xiàn)芳基羧酸、雜芳基羧酸、乙烯基羧酸、烷基羧酸，包括高度官能團(tuán)化藥物的放射性標(biāo)記，具有重要的應(yīng)用價值。文獻(xiàn)詳情：
R. Garrison Kinney, José Zgheib, Pierre-Louis Lagueux-Tremblay, Cuihan Zhou, Haifeng Yang, Jingwei Li, Donald R. Gauthier Jr*, Bruce A. Arndtsen*. A metal-catalysed functional group metathesis approach to the carbon isotope labelling of carboxylic acids. Nat. Chem., 2024, https://doi.org/10.1038/s41557-024-01447-7.
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