木藜蘆烷二萜廣泛分布于杜鵑花科植物中。迄今為止，已有超過300個木藜蘆烷二萜天然產(chǎn)物被分離鑒定出來。這類分子具有豐富的生物活性，如調(diào)節(jié)鈉離子通道、止痛、鎮(zhèn)靜、殺蟲和拒食等活性。從結(jié)構(gòu)上看，大多數(shù)木藜蘆烷二萜擁有獨特的5/7/6/5四環(huán)碳骨架，內(nèi)含7-10個手性中心以及密集排布的羥基。其復(fù)雜的骨架結(jié)構(gòu)和潛在的重要生物活性吸引了國內(nèi)外合成化學(xué)家和藥物化學(xué)家的廣泛關(guān)注。天然產(chǎn)物(+)-Principinol B是復(fù)旦大學(xué)侯愛君團(tuán)隊于2014年從中國藏南杜鵑地上植株部分分離得到的一種木藜蘆烷二萜天然產(chǎn)物。該天然產(chǎn)物具有獨特而新穎的5/5/6/6/5五環(huán)骨架，其中包括一個全碳[3.2.1]橋環(huán)結(jié)構(gòu)、一個氧雜[3.2.1]橋環(huán)結(jié)構(gòu)和8個連續(xù)的手性中心。Principinol B中C5位的立體構(gòu)型與經(jīng)典的木藜蘆烷二萜相反。雖然該課題組最近在具有相似結(jié)構(gòu)的Rhodomollins A和B的首次不對稱全合成中（J. Am. Chem. Soc.2023, 145, 27160.）通過在A環(huán)片段中預(yù)先引入相應(yīng)的手性中心來構(gòu)筑C5位的立體構(gòu)型，但是其C1位的手性中心則需要通過多步轉(zhuǎn)化來引入。而本文報道的合成路線則可以通過直接并且高效的方式引入C1和C5手性中心，并通過羰基/烯烴復(fù)分解反應(yīng)構(gòu)建關(guān)鍵的七元環(huán)來實現(xiàn)Principinol B的首次不對稱全合成。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會。Principinol B的逆合成分析如圖一所示，由于受RhodomollinsA and B合成的啟發(fā)，作者認(rèn)為Principinol B的氧雜[3.2.1]橋環(huán)可以由化合物2通過Williamson 醚合成得到，化合物2中C5，C6雙羥基可以由化合物3通過雙羥化得到，其立體構(gòu)型由C1位構(gòu)型所決定，化合物3可以通過羰基/烯烴復(fù)分解反應(yīng)由化合物4制備，化合物4可以通過已知五元環(huán)模塊5和橋環(huán)模塊6通過分子間Aldol反應(yīng)制備，橋環(huán)模塊6可以由化合物7通過自由基環(huán)化由得到，化合物7可以由化合物8通過Tamao-Fleming 氧化反應(yīng)及串聯(lián)的酯交換反應(yīng)得到，化合物8可以由化合物9通過相應(yīng)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化得到。 
該路線從橋環(huán)模塊6的合成開始（圖二）。作者首先從化合物9出發(fā)。該化合物可以通過商業(yè)可得的環(huán)己烯酮通過催化對映選擇性硅基的1,4加成和Mukaiyama脫氫兩步反應(yīng)制備。化合物9通過烷基銅試劑的1,4加成緊接著氰基甲酸乙酯捕獲得到β-酮酸酯中間體，然后在NaH的作用下引入乙烯基溴側(cè)鏈得到化合物8，接下來，通過一個兩步的Tamao-Fleming氧化反應(yīng)制備化合物11，首先在HBF4?Et2O作用下選擇性脫除硅基上的烯丙基側(cè)鏈，然后在氟化鉀、碳酸氫鈉和過氧化氫的條件下，將硅基氧化為一級羥基，同時在該條件下，立即發(fā)生分子內(nèi)酯交換反應(yīng)得到化合物11。接下來為了探究自由基環(huán)化的可行性，化合物11首先在氧化劑氯化銅作用下對苯基二甲基硅基氧化消除獲得烯酮，再通過Luche還原烯酮得到環(huán)化前體化合物7。值得一提的是，在此設(shè)計中，雖然手性硅基在自由基環(huán)化反應(yīng)之前被消除，但是其在整個合成過程中起到了立體控制作用。作者順利利用化合物7在n-Bu3SnH, AIBN條件下得到自由基環(huán)化產(chǎn)物，接著向反應(yīng)體系中加入TfOH，部分環(huán)外雙鍵在酸性條件下發(fā)生異構(gòu)化得到環(huán)內(nèi)雙鍵，以兩步一鍋法分別以20%和31%的收率獲得環(huán)外雙鍵化合物12及環(huán)內(nèi)雙鍵化合物13。環(huán)外雙鍵化合物12可以在同樣條件下以60%的產(chǎn)率以及71%的回收率轉(zhuǎn)化為化合物13。作者利用TBS保護(hù)化合物13中的羥基，然后向反應(yīng)體系中加入DIBAL-H，通過一鍋法選擇性的將內(nèi)酯還原成半縮醛得到化合物14?；衔?/span>14在乙烯基溴化鎂的作用下，將半縮醛打開，緊接著乙烯基溴化鎂對醛加成得到雙羥基化合物，其在Ac2O淬滅的條件下得到雙醋酸酯化合物。隨后，烯丙基醋酸酯在鈀催化還原條件下脫除得到烯丙基化合物，反應(yīng)完后通過向反應(yīng)體系中加入甲醇和甲醇鈉一鍋法脫除另一個醋酸酯得到羥基化合物15，該化合物通過Parikh–Doering氧化得到橋環(huán)模塊6。 
接下來，作者將注意力放在天然產(chǎn)物四元碳骨架的構(gòu)建上。五元環(huán)模塊5與橋環(huán)模塊6通過分子間立體選擇性的Aldol反應(yīng)以及二級羥基的TMS保護(hù)得到化合物4。其中Aldol產(chǎn)物deTMS-4的立體構(gòu)型通過單晶衍射證實。作者開始探索羰基/烯烴復(fù)分解反應(yīng)來構(gòu)筑七元碳環(huán)。令人高興的是，化合物4與Petasis試劑在90 ℃的條件下得到了少量想要的環(huán)化產(chǎn)物，通過后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，新制備的Petasis試劑在甲苯中升溫至100 ℃時效果最佳，隨后加入1 M HCl水溶液一鍋法脫除TMS保護(hù)基得到化合物3。值得一提的是，雖然Tebbe試劑可以產(chǎn)生與Petasis試劑相同的中間體，但是在該反應(yīng)中Tebbe試劑只是導(dǎo)致了底物的分解并沒有生成所要的產(chǎn)物，這可能是由于Tebbe試劑具有較強(qiáng)的路易斯酸性，并且化合物4對酸比較敏感所致。考慮到Petasis試劑既是烯基化試劑，也是烯烴復(fù)分解反應(yīng)的催化劑，該反應(yīng)也可能是羰基烯基化/烯烴復(fù)分解關(guān)環(huán)(RCM)串聯(lián)反應(yīng)。因此作者通過化合物20和化合物22的相應(yīng)的控制反應(yīng)，對該反應(yīng)的具體機(jī)理進(jìn)行了研究（圖三）?；衔?/span>20在相同的環(huán)化條件下（Petasis試劑，甲苯，100 ℃）以24%的產(chǎn)率得到亞甲基化產(chǎn)物21，其產(chǎn)率遠(yuǎn)低于環(huán)化產(chǎn)率51%。同時，化合物22在相同條件下，并沒由環(huán)化產(chǎn)物生成，并且原料完全分解。化合物22在Grubbs催化劑的條件下也未進(jìn)行烯烴復(fù)分解關(guān)環(huán)（RCM）反應(yīng)。因此，作者證明了該反應(yīng)不是一個羰基烯基化/烯烴復(fù)分解關(guān)環(huán)(RCM)串聯(lián)反應(yīng)過程，而是由Petasis試劑衍生的鈦卡賓的[2+2]環(huán)加成到末端烯烴，然后在逆[2+2]環(huán)加成步驟中釋放出乙烯氣體同時產(chǎn)生新的鈦卡賓，其再與酮羰基發(fā)生第二次[2+2]環(huán)加成，最后逆[2+2]環(huán)加成得到環(huán)化產(chǎn)物和Cp2Ti=O的羰基/烯烴復(fù)分解關(guān)環(huán)反應(yīng)過程。 圖三 羰基/烯烴復(fù)分解反應(yīng)的控制反應(yīng)以及機(jī)理研究 隨后，化合物3通過DMP氧化、甲基鈰試劑加成、三級羥基消除三步得到化合物16。遺憾的是，作者試圖在C5=C6雙鍵處選擇性雙羥化但并沒有成功，研究發(fā)現(xiàn)C15=C16雙鍵在三個雙鍵中活性最高，因此，決定首先用環(huán)氧將C15=C16雙鍵保護(hù)，后期再重新釋放出來，化合物16先在m-CPBA作用下對活性最高的雙鍵進(jìn)行立體選擇性環(huán)氧化，然后用OsO4對C5=C6雙鍵進(jìn)行非對映選擇性雙羥基化，緊接著在二級羥基上選擇性上甲磺酸酯（Ms）得到化合物18。為了構(gòu)建氧雜[3.2.1]橋環(huán)結(jié)構(gòu)，作者決定先在C10位引入羥基，令人意外的是，化合物18在Mukaiyama水合的條件下并沒有得到三級羥基化合物而是直接得到環(huán)化產(chǎn)物19，這可能是由于在該底物中新形成的三級羥基可以自發(fā)進(jìn)行Williamson醚合成反應(yīng)。最后，作者需要將環(huán)氧還原為烯烴來實現(xiàn)Principinol B的合成。作者首先嘗試了Cp2TiCl2和鋅粉原位制備的三價鈦Cp2TiCl來還原化合物19中的環(huán)氧。不幸的是作者只得到烯丙醇化合物而并未監(jiān)測到烯烴化合物的產(chǎn)生。這有可能是因為橋環(huán)體系的位阻較大，阻礙了體積較大的Cp2TiCl捕獲開環(huán)氧后形成的碳自由基，進(jìn)而阻礙了Ti-O的消除。為了克服該影響，作者決定使用TiCl4和鋅粉原位制備位阻更小的低價鈦來還原環(huán)氧。令人高興的是在該條件下，有少量環(huán)氧還原成烯烴的產(chǎn)物產(chǎn)生。當(dāng)在反應(yīng)中加入吡啶時，烯烴收率明顯提高，隨后加入6.0 M鹽酸水溶液一鍋法脫除TBS保護(hù)基則可以得到天然產(chǎn)物Principinol B。作者還嘗試了利用其他方法來構(gòu)建Principinol B中氧雜[3.2.1]橋環(huán)結(jié)構(gòu)（圖四）?；衔?/span>16在m-CPBA的作用下對C5=C6, C15=C16雙鍵進(jìn)行立體選擇性環(huán)氧化得到雙環(huán)氧化合物26，并且其結(jié)構(gòu)通過單晶衍射得到確認(rèn)?；衔?/span>26通過Mukaiyama水合反應(yīng)引入C10位的氧化態(tài)得到化合物27。由于化合物27非常不穩(wěn)定的，作者嘗試了各種條件，均未實現(xiàn)三級羥基開環(huán)氧合成氧雜[3.2.1]橋環(huán)結(jié)構(gòu)。 圖四 構(gòu)建氧雜[3.2.1]橋環(huán)的其他嘗試綜上所述，陽銘教授課題組通過立體選擇性的1,4加成反應(yīng)、Tamao-Fleming氧化反應(yīng)、自由基環(huán)化反應(yīng)構(gòu)筑了全碳[3.2.1]橋環(huán)模塊，接著通過分子間立體選擇性的Aldol反應(yīng)連接五元環(huán)模塊，利用羰基/烯烴復(fù)分解反應(yīng)，Williamson醚合成以及大位阻環(huán)氧的還原等關(guān)鍵反應(yīng)，實現(xiàn)了木藜蘆烷二萜天然產(chǎn)物Principinol B的首次不對稱合成。該合成兩次利用了硅基取代基，一次利用可消除的硅取代手性中心引入全碳[3.2.1]橋環(huán)模塊的原始手性，一次利用硅取代甲基親核試劑引入羥甲基。該論文的第一作者為蘭州大學(xué)博士研究生杜強(qiáng)，碩士研究生范志博也做出了重要貢獻(xiàn)。該工作受到國家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金和面上項目、甘肅省科技重大專項、中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費和功能有機(jī)分子化學(xué)國家重點實驗室的大力資助。
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