C(sp3)-C(sp3)鍵是支撐有機分子呈現(xiàn)“三維立體”結(jié)構(gòu)的重要元素，它們在有機合成中扮演著至關(guān)重要的角色。發(fā)展C(sp3)-C(sp3)鍵構(gòu)建策略能為復(fù)雜分子合成提供便利。過渡金屬催化的親電-親核交叉偶聯(lián)反應(yīng)是構(gòu)建飽和C(sp3)-C(sp3)鍵的傳統(tǒng)方法。近年來，烯烴氫烷基化研究取得了一系列進展，為構(gòu)建C(sp3)-C(sp3)鍵提供了新的機遇。（圖1A）發(fā)展立體化學(xué)的精確控制模式是烯烴氫烷基化反應(yīng)研究的一項重要任務(wù)。多種模式都可以精準(zhǔn)控制烯烴氫烷基化反應(yīng)的立體化學(xué)：（1）外消旋的活性鹵代烷烴形成自由基物種，進而可以發(fā)生對映匯聚式轉(zhuǎn)化；（2）烯烴通過對映選擇性氫金屬化形成烷基金屬物種，進而可以發(fā)生立體化學(xué)專一或者立體化學(xué)選擇性的偶聯(lián)。在這些策略中，輔助基團對于反應(yīng)的區(qū)域和對映選擇性控制至關(guān)重要。一般而言，底物需要含有共軛基團或?qū)蚪j(luò)合性基團作為輔助基團。（圖1B）四氫呋喃結(jié)構(gòu)存在于天然產(chǎn)物、藥物分子中，具有特殊的生物活性。（圖1C）發(fā)展立體化學(xué)選擇性的氫烷基化反應(yīng)，實現(xiàn)生物質(zhì)多元醇衍生的氧雜環(huán)烯烴高效轉(zhuǎn)化，有望為模塊化合成手性多取代四氫呋喃化合物提供有效的方法。（圖1D） 下載化學(xué)加APP到你手機，收獲更多商業(yè)合作機會。 中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)傅堯、陸熹團隊與清華大學(xué)劉強團隊合作報道了鈷催化區(qū)域、對映和非對映選擇性的氧雜環(huán)烯烴氫烷基化反應(yīng)，通過設(shè)計配體與底物間的氫-氧弱相互作用，精準(zhǔn)控制反應(yīng)的立體化學(xué)，實現(xiàn)了具有多個手性中心的氧雜環(huán)化合物的構(gòu)建，反應(yīng)無需絡(luò)合導(dǎo)向基團形成五元或六元環(huán)狀金屬過渡態(tài)，展現(xiàn)了鈷-氫催化體系獨特的弱相互作用控制反應(yīng)立體化學(xué)優(yōu)勢。（圖1E）相關(guān)成果發(fā)表于Journal of the American Chemical Society。此外，傅堯、陸熹團隊和劉強團隊撰寫了鈷-氫催化烯烴氫官能化方向前沿綜述，詳細論述了領(lǐng)域發(fā)展歷史與最新進展。Recent Advances in Cobalt-Catalyzed Regio- or Stereoselective Hydrofunctionalization of Alkenes and Alkynes (CCS Chem. in press, https://doi.org/10.31635/ccschem.024.202303678)；Cobalt-Catalyzed Hydroalkylation of Alkenes and Alkynes: Advantages and Opportunities (ChemCatChem2024, 16, No. e202301188, https://doi.org/10.1002/cctc.202301188)。 
圖1、研究背景及本文工作（來源：J. Am. Chem. Soc.）研究人員詳細考察了該反應(yīng)底物適用范圍。（圖2）多種類型的氧雜環(huán)烯烴都能和鹵代烷烴順利發(fā)生氫烷基化反應(yīng)，實現(xiàn)高區(qū)域和高對映選擇性偶聯(lián)。例如，2,5-二氫呋喃可以順利得到C3-烷基化的手性四氫呋喃衍生物；六元氧雜環(huán)烯烴（3,6-二氫吡喃）得到高區(qū)域選擇性的C4-烷基化產(chǎn)物；七元氧雜環(huán)烯烴（2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)庚-5-烯）則能得到預(yù)期的手性產(chǎn)物。該反應(yīng)體系還可以用于合成一系列C3-烷基化的手性吡咯烷衍生物，并應(yīng)用于微量胺抑制劑合成。通過微調(diào)反應(yīng)配體，還可以實現(xiàn)2,3-二氫呋喃和3，4-二氫吡喃的氧-α-不對稱烷基化。此外，研究人員使用外消旋的氧雜環(huán)烯烴（C2-芳基-2,5-二氫呋喃）為起始原料，以優(yōu)異的區(qū)域選擇性、對映選擇性和非對映選擇性得到了C(sp3)?C(sp3)偶聯(lián)產(chǎn)物，通過氫金屬化過程控制立體化學(xué)，實現(xiàn)了1,3-雙手性中心（C2和C4位點）的協(xié)同構(gòu)建，為含有多個手性中心化合物的合成提供了新的思路。 
圖2、底物拓展（來源：J. Am. Chem. Soc.）研究人員后續(xù)進行了一系列機理實驗（詳見論文）和DFT量化計算（詳見論文補充材料），并在此基礎(chǔ)上提出了CoI-CoII-CoIII循環(huán)的反應(yīng)機理。如圖3A所示，反應(yīng)由CoI-H起始，隨后烯烴對CoI-H進行遷移插入，得到的一價烷基鈷物種進一步對烷基鹵化物氧化加成、還原消除，得到目標(biāo)產(chǎn)物。DFT計算表明，氫金屬化過程中，烯烴氧原子與配體之間的C-H-O弱相互作用對于反應(yīng)的立體化學(xué)控制至關(guān)重要（圖3B）。
圖3、反應(yīng)機理和DFT計算（來源：J. Am. Chem. Soc.）傅堯、陸熹團隊與劉強團隊開展合作，使用生物質(zhì)多元醇衍生的氧雜環(huán)烯烴為原料，設(shè)計配體與底物間的氫-氧弱相互作用調(diào)控反應(yīng)立體選擇性，實現(xiàn)了區(qū)域、對映和非對映選擇性的氧雜環(huán)烯烴氫烷基化反應(yīng)。反應(yīng)無需絡(luò)合導(dǎo)向基團形成五元或六元環(huán)狀金屬過渡態(tài)，展現(xiàn)了鈷-氫催化體系獨特的弱相互作用控制反應(yīng)立體化學(xué)優(yōu)勢。初步的機理研究表明，氫金屬化是反應(yīng)的立體選擇性決定步驟，而還原消除是反應(yīng)的速率限制步驟。該研究拓展了低價鈷-氫催化體系立體化學(xué)控制模式，為手性含氧化合物的合成提供了新的方法。 Zhen Li,§ Bingxue Liu,§ Cheng-Yu Yao,§ Gen-Wei Gao, Jun-Yang Zhang, Yi-Zhou Tong, Jing-Xiang Zhou, Hao-Kai Sun, Qiang Liu,* Xi Lu,* Yao Fu* Ligand-Controlled Cobalt-Catalyzed Regio-, Enantio-, and Diastereoselective Oxyheterocyclic Alkene Hydroalkylation. J. Am. Chem. Soc.2024, 146, 3405-3415, https://doi.org/10.1021/jacs.3c12881
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