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JACS：共軛齊聚電解質分子實現(xiàn)對線粒體損傷過程的實時成像

來源：化學加原創(chuàng)      2024-01-24
導讀：近日，新加坡國立大學化學與生物分子工程系Guillermo C. Bazan教授在設計合成線粒體靶向的共軛齊聚電解質分子方面取得新進展，相關研究成果以“Real-Time Monitoring of Mitochondrial Damage Using Conjugated Oligoelectrolytes”為題發(fā)表在Journal of the American Chemical Society上。本文報道了一種可以對線粒體進行熒光可視化的共軛齊聚電解質分子COE-CN。該分子以咪嘩鎓作為增溶基團，以具有分子內電荷轉移特性的光學活性氰乙烯基連接的二苯乙烯基為核心骨架。COE-CN較短的分子長度使其有利于靶向細胞的內部結構。流式細胞數(shù)據(jù)表明COE-CN可以用來識別線粒體損傷的細胞，在細胞的診斷分析中具有巨大的應用潛力。文章鏈接DOI: 10.1021/jacs.3c10531

正文

線粒體為各種生命活動提供能量，參與細胞分化和細胞凋亡等過程，在調節(jié)細胞功能方面發(fā)揮著重要作用。長時程活細胞探針和超分辨成像染料能夠對線粒體的動態(tài)過程進行監(jiān)測。其他類型的生物傳感器可以檢測電壓、陽離子濃度、溫度、極性和粘度等信息。由于線粒體膜電位（MMP）為負，含三苯基膦基團的探針、小分子陽離子染料如Rhodamine 123和TMRM常被用來構建線粒體靶向探針。染料積累和膜電位之間的相關性可以作為檢測線粒體膜健康狀態(tài)的指標。因此，開發(fā)高性能線粒體靶向探針對于理解細胞化學生物學至關重要。 膜插層共軛齊聚電解質分子（MICOEs）是一類具有光學活性共軛骨架的分子，其兩側是離子基團，疏水和親水結構中的類脂質雙分子層有利于嵌插到膜結構中，從而表現(xiàn)出特異性熒光發(fā)射。雖然如此，有關COE分子與細胞相互作用機制的研究很少被報道。COE-S6作為一種典型的陽離子低聚苯乙烯（oligo-PV）化合物，細胞共定位實驗證明其不具有線粒體靶向特性，被細胞內吞后定位在溶酶體中（Scheme 1）。較短的陽離子COEs更傾向于與質膜結合。然而，疏水特性則有利于分子被細胞攝取，嵌插到膜結構中?；诖?，作者設計了以咪唑作為增溶基團，氰乙烯基連接的二苯乙烯基為核心骨架的分子COE-CN。該分子可以對細胞器進行成像并可以對線粒體損傷的細胞進行區(qū)分。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

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Scheme 1. COE-CN（線粒體靶向）、COE-S6（溶酶體靶向）和COE-BO（溶酶體靶向）的化學結構及其在細胞內積累的示意圖

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者合成了水溶性化合物COE-CN。相比于COE-S6，該化合物較短的分子鏈長和較大的總極性表面積（TPSA）將削弱其疏水特性，使分子不易于與質膜結合。如Figure 1a所示，COE-CN在磷酸鹽緩沖液（PBS）和小單層囊泡（SUV）中的吸收峰位置分別位于392 nm和435 nm，PBS中分子的發(fā)射峰位置為525 nm。此外，COE-CN在SUV中的發(fā)射強度較高，也進一步說明分子在嵌插到極性小的脂質雙分子層中的發(fā)光會增強（Figure 1b）。共聚焦細胞成像（CLSM）表明COE-CN在較短的染色時間內即可定位到HeLa細胞中的線粒體，而COE-S6探針只染色了細胞外圍的結構（Figure 1c）。由于光譜存在重疊，作者選擇COE-CN與COE-BO（溶酶體靶向染料）對細胞進行共染（Figure 1d）。從細胞染色速率和細胞器選擇性的角度都能進一步證明COE-CN對質膜結構的染色效果較差。

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Figure 1. COE-CN的光學性能

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了進一步考察COE-CN對線粒體的染色效果，作者將其與商用線粒體染料MitoTracker Red對細胞進行共染，共定位系數(shù)達到0.87（Figure 2a）。如Figure 2b-d所示，COE-CN與SYTO Deep Red（細胞核靶向染料）、CellMask Deep Red（細胞膜靶向染料）和LipidTOX Red（脂質靶向染料）共染的共定位系數(shù)分別為0.07,0.03和0.07，共定位效果較差，再次證明了COE-CN可實現(xiàn)對線粒體的高選擇性靶向。

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Figure 2. COE-CN染色HeLa細胞的共聚焦圖像

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
通過對比COE-CN與商用染料被連續(xù)光照射前后的發(fā)光強度數(shù)據(jù)可知，該分子表現(xiàn)出良好的光學穩(wěn)定性，與商用染料性能相當。

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Figure 3. COE-CN，MitoTracker Green （MTG），MitoTracker Red（MTR）和 MitoTracker Deep Red（MTDR）在染色HeLa細胞前后的光學穩(wěn)定性比較

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者對HeLa細胞進行處理以誘導線粒體自噬過程。線粒體自噬是以清除功能失調或多余的線粒體，從而調整線粒體數(shù)量和保持能量代謝的生理過程。作者將COE-CN與經(jīng)溶酶體相關的膜蛋白（Lamp1-RFP）轉染的細胞共培養(yǎng)。如Figure 4所示，在未經(jīng)處理的細胞中，COE-CN能夠呈現(xiàn)出線粒體正常的棒狀形態(tài)。同時，溶酶體在共聚焦顯微鏡下為清晰的囊泡結構。相比之下，經(jīng)處理發(fā)生線粒體自噬的細胞中，部分線粒體的結構開始破碎，再次證明了COE-CN可以作為高性能線粒體靶向探針用于觀察活細胞中線粒體的實時生理過程。

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Figure 4. COE-CN染色（a）未處理和（b）CCCP處理的細胞圖像

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者對COE-CN染色的細胞進行了流式細胞分析，以此檢測免疫細胞的線粒體膜電位去極化變化和線粒體質量，從而預測免疫細胞的代謝狀態(tài)（Figure 5）。處理過后的細胞群發(fā)生位移，COE-CN的強度有所下降。經(jīng)MitoTracker Red染色的去極化細胞中的線粒體發(fā)光強度則沒有明顯變化。以上數(shù)據(jù)表明COEs系列化合物可以對不同化學成分進行分析，因而能區(qū)分細胞器的狀態(tài)。

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Figure 5. COE-CN染色線粒體的流式細胞分析

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結

新加坡國立大學化學與生物分子工程系Guillermo C. Bazan教授報道了一種可以快速靶向線粒體的COE衍生物COE-CN。該分子的特異性與多數(shù)報道的通過細胞內吞靶向到質膜或細胞內囊泡的方式有所差異。COE-CN能夠對線粒體進行選擇性成像，并能對線粒體損傷過程進行動態(tài)監(jiān)測，表現(xiàn)出良好的發(fā)光強度和光學穩(wěn)定性。在不同的細胞染色實驗中，COE-CN依然能夠保持足夠的成像亮度?；?/span>此，該探針有望作為細胞器靶向探針用于疾病的診斷當中。

文獻詳情：

Samuel J. W. Chan, Ji-Yu Zhu, Wilson Wee Mia Soh, and Guillermo C. Bazan*. Real-Time Monitoring of Mitochondrial Damage Using Conjugated Oligoelectrolytes. J. Am. Chem. Soc. 2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c10531

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