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單原子骨架編輯已經(jīng)成為分子結(jié)構(gòu)修飾的重要工具，其可以通過原子插入、刪除和替換來有針對性的實現(xiàn)分子重塑（Fig. 1a）。在這其中，將單原子插入到芳香環(huán)體系是一個艱巨的挑戰(zhàn)，因為在去芳構(gòu)化和碳-碳鍵裂解過程具有較高的能壘。在這方面，Ciamician-Dennstedt重排是最早實現(xiàn)碳原子插入的例子之一，其中由氯仿生成的二氯甲烷在吲哚環(huán)體系中進行環(huán)加成以得到二氯環(huán)丙烷中間體，并在加入強堿后通過進一步重排得到所需的擴環(huán)產(chǎn)物（Fig. 1b）。盡管其在環(huán)骨架的修飾中具有巨大的潛力，但由于反應(yīng)中存在Reimer-Tiemann競爭反應(yīng)、反應(yīng)條件苛刻、低收率且只能獲得鹵化產(chǎn)物等不足，這種碳原子插入策略很少被用于分子的后期修飾。近年來，化學(xué)家們利用卡拜陽離子（carbynyl cation）等效試劑（如α-鹵重氮烷烴）發(fā)展了幾類合成方法實現(xiàn)了吲哚到喹啉的轉(zhuǎn)化（Fig. 1c）。但很少有人關(guān)注通過茚的擴環(huán)構(gòu)建萘的反應(yīng)。下載化學(xué)加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

實現(xiàn)2-官能團化萘合成的關(guān)鍵是設(shè)計一種不需要使用高溫和強堿的卡拜前體試劑。而經(jīng)典的羰基等效物α-碘鎓重氮化合物即可作為羰基自由基前體，且此類試劑可以引入各種官能團，并具有獨特的反應(yīng)性，但從未應(yīng)用于分子的骨架編輯中。作者認為在重氮插入后，通過光氧化還原生成的自由基中間體將觸發(fā)環(huán)擴張和重新芳構(gòu)化，以獲得目標官能團化的萘產(chǎn)物。然而需要必須指出的是，羰基自由基前體在活化后會產(chǎn)生三種可能的中間體，即碳自由基[?C(N₂)-R]中間體、卡賓[X-C(:)-R]中間體和游離卡拜[:?-R]中間體（Fig. 1d）。因此，必須通過調(diào)節(jié)失去N₂和自由基生成的相對速率來實現(xiàn)單一反應(yīng)中間體的選擇性形成。最近，美國德州農(nóng)工大學(xué)Osvaldo Gutierrez與德國明斯特大學(xué)Frank Glorius課題組成功發(fā)展了一種光催化的擴環(huán)方法，其將碳原子插入到茚中實現(xiàn)了一系列2-官能團化萘的合成（Fig. 1e）。

首先，作者選擇非取代的茚1a作為模板底物進行反應(yīng)探索（Fig. 2）。通過一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當使用1a (0.1 mmol), 2d (0.12 mmol), Ru(dtbbpy)₃(PF₆)₂ (1 mol%)和Na₂CO₃ (0.2 mmol) 在CH₃CN(0.05 M)中，在30 W (λ_max = 450 nm)藍光照射的氬氣氛圍下室溫反應(yīng)12小時，可以以76%的產(chǎn)率得到2-酯基萘產(chǎn)物3a?？刂茖嶒灡砻鞴庹蘸凸獯呋瘎Υ朔磻?yīng)至關(guān)重要。值得注意的是，該反應(yīng)僅對高氧濃度敏感，而溶劑含水量、溫度波動、光照強度和濃度對反應(yīng)結(jié)果的影響很小。

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對轉(zhuǎn)化的底物范圍進行了探索。實驗結(jié)果表明不同取代的茚均可順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以31-89%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的取代萘產(chǎn)物3a-3z, 3aa-3af。其中鹵素、三氟甲磺酸酯、三氟甲基、硝基、氰基、苯磺?；⑧绶?、吡啶、硅基、膦酸酯、硼酯以及烯基等基團均可兼容。遺憾的是，吲哚不能兼容此體系，可能是由于吲哚會對2d進行競爭的親核加成所導(dǎo)致（Fig. 3）。此外，不同的α-碘鎓重氮化合物同樣可以順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以44-97%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物4a-4t。其中包括一系列合成有用的官能團，如膦酸酯、磺酸酯、砜、腈、酰胺、芳基酮、脂肪酮、烯烴、炔烴、酚羥基等均可兼容轉(zhuǎn)化，這為產(chǎn)物的后續(xù)衍生化提供了多種可能性（Fig. 4）。

為了證明此轉(zhuǎn)化的應(yīng)用潛力，作者探索了其在多環(huán)化合物和藥物分子合成中的應(yīng)用（Fig. 5）。當使用雙茚底物反應(yīng)時，可以以32%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的雙萘產(chǎn)物5a（Fig. 5a）。此外，作者還對aldosterone骨架進行了直接修飾，一步以42%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的萘產(chǎn)物5a（Fig. 5b）。此碳原子插入反應(yīng)為設(shè)計更簡潔的天然產(chǎn)物合成路線提供了機會。例如，含萘藥物adapalene衍生物5d可以通過已建立的茚擴環(huán)（62%）、鈀催化的硼化（90%）和隨后的Suzuki-Miyaura反應(yīng)（72%）來制備（Fig. 5c）。

（圖片來源：Nat. Catal.）

在成功實現(xiàn)轉(zhuǎn)化后，作者對反應(yīng)機理進行了研究（Fig. 6）。首先，紫外-可見吸收光譜分析表明，光催化劑Ru(dtbbpy)₃(PF₆)₂和2d在激發(fā)波長（λ_max = 450 nm）附近都是吸光物質(zhì)（Fig. 6a）。對照實驗表明，在沒有光催化劑的情況下，用較高能量的光源（λ_max = 450 nm，λ_max = 405 nm和λ_max = 365 nm）照射反應(yīng)混合物時并沒有觀察到目標產(chǎn)物（Fig. 6b）。此外，作者從對照實驗中檢測到了較低的茚轉(zhuǎn)化率，且并沒有分離出除鄰碘苯甲酸酯以外的特征物種。Stern-Volmer分析表明，2d能有效淬滅Ru(dtbbpy)₃(PF₆)₂的發(fā)光，而茚則沒有淬滅，說明在反應(yīng)條件下存在光催化劑與α-碘鎓重氮試劑的相互作用（Fig. 6c）。循環(huán)伏安實驗表明，試劑2d (E_red = -0.46 V vs SCE, CH₃CN)在高還原性光催化劑激發(fā)態(tài)*[Ru]^II (E^(II)?/(iii) _1/2 = - 0.81V)下發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移，生成自由基?C(N₂)COOEt、芳基碘和三氟甲磺酸陰離子（Fig. 6d,e）。此外，量子產(chǎn)率測量(Φ = 11.5)表明，此轉(zhuǎn)化是通過鏈式過程發(fā)生的。這些結(jié)果強有力的表明此轉(zhuǎn)化是氧化還原過程。接下來，作者利用氘標記的底物6a和6c參與反應(yīng)，實驗結(jié)果表明可以在沒有任何氘減少的情況下，以良好的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物（Fig. 6f）。因此，作者推測反應(yīng)中不存在質(zhì)子消除過程。在添加TEMPO和2,6-DTBP作為自由基捕獲劑后，1a與2d的反應(yīng)受到了很大程度的抑制，且可以通過氣相色譜-質(zhì)譜(GC-MS)分析直接觀察到中間體6e和6f，由此表明反應(yīng)中可能存在自由基中間體（Fig. 6g）。此外，通過與1-烯丙基茚6g反應(yīng)，3a和6h的產(chǎn)率均為24%（Fig. 6h）。且當使用1,1-二甲基茚 6i反應(yīng)時，作者以22%的產(chǎn)率分離到了意外產(chǎn)物6j（Fig. 6i）。作者推測這些物種(3a和6j)是通過烯丙基陽碳正離子中間體的重排產(chǎn)生的。

（圖片來源：Nat. Catal.）

最后，為了進一步理解反應(yīng)機理，作者進行了DFT計算（Fig. 7），并得出如下結(jié)論：1）自由卡拜的形成在動力學(xué)和熱力學(xué)上都是不利的，并且可能不是該反應(yīng)中的反應(yīng)中間體。2）最有利的途徑是由II?與2f的單電子轉(zhuǎn)移（SET）形成自由基鏈載體I? ，隨后通過中間產(chǎn)物III⁺進行陽離子環(huán)化。

（圖片來源：Nat. Catal.）