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氮雜環(huán)是化學科學的各個分支領域中最常見的結構單元。其中，氮雜芳烴(1)及其氧化還原同族物(2)在應用材料、農(nóng)用化學品和處方藥物的分子中占有重要地位。因此，這些雜環(huán)的同位素標記結構在結構生物學、藥理學和代謝組學中發(fā)揮了重要作用（Figure 1A）。雖然¹H被同位素²H和³H替代以及¹²C被¹³C替代已經(jīng)得到了化學家們的廣泛探索，但缺乏精準的位點選擇性以及缺少相應的同位素標記試劑是限制其發(fā)展的主要因素。然而，¹⁵N的同位素標記的發(fā)展卻較為緩慢，主要是由于其相應標記骨架的構建需要從¹⁵NH₃或相應的銨鹽開始進行重新合成。這種合成限制阻礙了¹⁵N標記的應用，因此需要發(fā)展新穎的¹⁵N引入策略，在合成初期或后期實現(xiàn)¹⁵N的引入。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

基于經(jīng)典的ANRORC反應，Zincke課題組在20世紀初率先提出了一種依賴于氮雜芳烴的活化，以及隨后的胺親核試劑取代的ANRORC反應版本（Figure 1B）。作者認為反應可以經(jīng)歷一個類似的過程（Figure 1C），其中活化的azinium (7)與取代的¹⁵N標記伯胺發(fā)生加成。隨后經(jīng)歷開環(huán)(9)、關環(huán)和苯胺的釋放可以得到azinium 10。此時，R₁取代基會離子化生成相應的¹⁵N標記的氮雜芳烴，而它的電性對于它形成3是至關重要的。

受到Toscano, Sarpong和McNally最近報道的利用三氟甲磺酸酐的三氟甲磺酸化產(chǎn)生azinium的啟發(fā)，最近，美國佛羅里達州立大學Joel M. Smith課題組發(fā)展了氮雜芳烴¹⁵N標記的新策略，其使用缺電子芳烴實現(xiàn)氮雜芳烴的活化，使得氮原子通過典型的ANRORC-類型機理被¹⁵N標記試劑所取代，實現(xiàn)了一系列¹⁵N標記氮雜芳烴的合成（Figure 1D）。    

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者對反應條件進行了探索。通過一系列反應參數(shù)優(yōu)化，作者得出首先將氮雜環(huán)在對甲苯磺酸酯13存在下，通過Zincke-類型的活化（甲苯，80 ^oC或100 ^oC）得到14。隨后，將14與15（¹⁵N-2,4,6-trimethoxybenzylamine）在三乙胺存在下，DCE中，微波引發(fā)100 ^oC反應23分鐘，可以以良好的產(chǎn)率，平均大于95%的¹⁵N標記率得到相應的¹⁵N標記氮雜芳烴產(chǎn)物。    

在得到了最優(yōu)反應條件后，作者對氮雜芳烴的底物范圍進行了考察（Scheme 1）。一系列各種C3取代的吡啶，包括丁基(3a, 59%)，羥基(3i, 43%)和縮醛(3h, 75%)等，均可順利實現(xiàn)轉化。C3取代同樣兼容吸電子基，含有酯(3b)、酰胺(3g)、腈(3c)和酮(3f)的吡啶均可順利進行¹⁵N標記，以63-94%的產(chǎn)率得到相應的¹⁵N標記產(chǎn)物。此外，C3芳基取代的吡啶，C4取代的吡啶也同樣具有良好的兼容性，以41-62%的產(chǎn)率得到3d, 3j-3n。除了吡啶之外，包括異喹啉（3o, 3q）、氮雜吲哚（3p）、苯并異喹啉（3s, 3t, 3u, 3v）等其它含氮雜環(huán)同樣可以順利實現(xiàn)轉化，以中等至良好的產(chǎn)率得到相應的¹⁵N標記產(chǎn)物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

值得注意的是，此方法也同樣具有一定的局限性（Scheme 2）。例如，具有多個N原子的含氮雜環(huán)（如吡嗪16）或具有多個吸電子基團的含氮雜環(huán)（如19）是不能通過13的活化形成相應的aziniums的。此外，喹啉(17)和2-苯基吡啶(18)的活化也不成功，這表明氮的立體環(huán)境也會干擾azinium的形成。對于在C4 (20, NMe₂或OMe)上連有雜原子取代的吡啶，雖然13的活化進行得很好，可以得到相應的azium(14)，但¹⁵NRORC的取代沒有進行，僅得到了復雜的混合物。

最后，為了證明此轉化的實用性，作者實現(xiàn)了藥物¹⁵N-solifenacin的形式合成。首先，作者以1 mmol規(guī)模獲得了¹⁵N標記的異喹啉30，并用氯甲酸乙酯活化，隨后用苯基格氏試劑處理，以55%的產(chǎn)率得到二氫異喹啉21。接下來，21中的烯烴用TFA和Et₃SiH在高溫下還原，以65%的產(chǎn)率得到四氫異喹啉產(chǎn)物22。最后，根據(jù)文獻報道的方法，從22可以一步實現(xiàn)¹⁵N-solifenacin的合成。    

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）