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南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院黃小強(qiáng)特聘研究員，與化院梁勇教授、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)/中國科學(xué)院強(qiáng)磁場科學(xué)中心田長麟教授合作，開發(fā)了焦磷酸硫胺素（ThDP）依賴酶和光催化協(xié)同的雙催化新體系，該體系是自然界中全新的、現(xiàn)有化學(xué)方法難以實(shí)現(xiàn)的全新分子生化體系，不僅極大地?cái)U(kuò)展了酶的催化功能、為綠色生物制造提供了豐富元件，還為化學(xué)領(lǐng)域的手性精準(zhǔn)控制難題提供了新策略，有望引領(lǐng)光生物制造新方向。成果以“A light-driven enzymatic enantioselective radical acylation”為題，2023年12月18日在線發(fā)表于Nature期刊。

作為當(dāng)下中美大國競爭的焦點(diǎn)領(lǐng)域，生物制造是變革工業(yè)可持續(xù)發(fā)展最有希望的綠色技術(shù)之一。然而，生物制造的“芯片”——酶，面臨催化功能相對有限、我國的自主率低等問題。如何創(chuàng)制新酶元件、解決當(dāng)前合成面臨的問題，是化學(xué)研究的科技前沿?zé)狳c(diǎn)。

在自然界中，焦磷酸硫胺素依賴的苯甲醛裂解酶，催化的是雙電子的（可逆的）苯甲醛到安息香的轉(zhuǎn)化。受這一類酶的啟發(fā)，合成化學(xué)家發(fā)展了一系列仿生氮雜環(huán)卡賓催化劑，并于近期用于催化自由基反應(yīng)。綜合利用仿生和化學(xué)模擬的思路（圖1），研究團(tuán)隊(duì)利用可見光激發(fā)和定向進(jìn)化手段，將ThDP依賴的苯甲醛裂解酶“重塑”為自由基?；D(zhuǎn)移酶（RAT），實(shí)現(xiàn)了一例非天然的高對映選擇性的自由基-自由基偶聯(lián)反應(yīng)。該成果首次將ThDP依賴酶用于催化非天然的自由基轉(zhuǎn)化，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了有機(jī)氮雜環(huán)卡賓催化不能達(dá)到的低催化劑負(fù)載量和高立體選擇性的效果。

圖1：融合化學(xué)與生物，開發(fā)新生物合成體系

團(tuán)隊(duì)以4-甲氧基苯甲醛1a和自由基前體氧化還原活性酯2a作為模板底物，探索了有機(jī)染料曙紅Y和ThDP依賴酶的催化體系。隨后通過分子動力學(xué)模擬和半理性設(shè)計(jì)構(gòu)建了小而精的突變體庫，能夠快速、低成本地獲取最優(yōu)突變體酶。該體系有非常好的底物耐受性，能夠接受的底物包括各種鄰、間、對位取代的芳香醛、雜環(huán)芳香醛和各種取代基的羧酸衍生物。文章展示了35個例子，對映選擇性最高達(dá)97% ee，凸顯了酶可調(diào)的活性口袋對于游離自由基立體化學(xué)的精妙調(diào)控作用。

圖2：底物譜拓展

團(tuán)隊(duì)對該雙催化體系提出了機(jī)理假設(shè)：在綠光照射下，激發(fā)態(tài)曙紅Y選擇性地氧化酶口袋內(nèi)的Breslow中間體，生成焦磷酸硫胺素結(jié)合的穩(wěn)態(tài)自由基，同時(shí)氧化還原活性酯類的自由基前體以生物兼容的方式在體系中產(chǎn)生瞬態(tài)自由基，從而在酶口袋內(nèi)發(fā)生非天然的酶促自由基-自由基交叉偶聯(lián)反應(yīng)。研究團(tuán)隊(duì)通過機(jī)理濕實(shí)驗(yàn)、電子順磁共振譜學(xué)研究和理論計(jì)算等方法，對機(jī)理開展了詳細(xì)研究，揭示了新酶反應(yīng)性的關(guān)鍵以及高立體化學(xué)選擇性的來源。詳細(xì)內(nèi)容請參考原文。

該工作第一通訊單位為南京大學(xué)配位化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、化學(xué)和生物醫(yī)藥創(chuàng)新研究院、化學(xué)化工學(xué)院。南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院博士研究生許園園、南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院特任副研究員陳紅威和中國科學(xué)院強(qiáng)磁場科學(xué)中心于璐副研究員為論文的共同第一作者；梁勇教授和田長麟教授為論文的共同通訊作者；黃小強(qiáng)特聘研究員為最后通訊作者。該工作得到了南京大學(xué)啟動經(jīng)費(fèi)、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2022YFA0913000, 2019YFA0405600）、國家自然科學(xué)基金（21825703, 21927814, 22277053）、江蘇省自然科學(xué)基金（BK20220760, BK20230018）等項(xiàng)目的支持。

論文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41586-023-06822-x