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C-H官能團化是化學合成中惰性鍵活化的最直接方法，并為藥物、農用化學品和芳烴相關材料科學中的分子提供了一條直接的途徑。然而，在金屬催化的C-H官能團化反應中，位點選擇反應的發(fā)展仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。高位點選擇性C(sp²)-H硼化反應是有機合成中最具影響力的C-H官能團化方法之一，主要是由于構建的C-B鍵可以很容易的發(fā)生選擇性轉化。到目前為止，銥催化的C(sp²)-H硼化反應廣泛的發(fā)展。然而，目前所發(fā)展的銥催化，位點選擇性C-H硼化主要依賴于導向基和配體的非共價相互作用。盡管配體設計的進步已經解決了固有的立體驅動位點選擇性問題，但由于氟取代基的較弱配位能力以及與氫具有相似的幾何大小，實現(xiàn)醫(yī)學相關分子（如氟芳烴）的遠端C(sp²)-H硼化仍然是一個重大挑戰(zhàn)。最近，美國普林斯頓大學Paul J. Chirik課題組發(fā)展了利用廉價的鈷催化，ACNC pincer配體促進的氟代芳烴選擇性遠程C(sp²)-H硼化反應（Fig. 1）。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：Science）

首先，作者以93%的產率合成出了3-Br₂（3,5-Me₂-(^iPrACNC)Co(Br)₂），并通過與MeLi的進一步轉化，以76%的產率得到了3-Me。且3-Me在室溫下即可有效的實現(xiàn)苯的活化，以99%的轉化率得到3-C₆D₅。相反，4-Me即使在加熱到80 ^oC也不能實現(xiàn)苯的活化。作者通過對3-Me和4-Me的固態(tài)結構進行分析得出4-Me的翼尖對CNC pincer的XZ平面上下有明顯的屏蔽作用。值得注意的是，4-Me的隱藏體積（buried volume）要明顯高于3-Me（Fig. 2）。

（圖片來源：Science）

鑒于3-Me具有快速活化芳環(huán)的能力，作者利用3-Me來探索C(sp²)-H硼化反應（Fig. 3）。通過一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當使用芳烴（1.0 equiv），B₂Pin₂（1.0 equiv），3-Me（5 mol%），在THF（0.3 M）中室溫反應24小時為最佳反應條件。此外，實驗結果表明一系列取代的芳烴和雜芳烴底物均具有良好的普適性，以33-99%的產率得到相應的間位硼化產物6a-4z, 6aa-6ap。其中，包括鹵素、烷基、烷氧基、酰胺基、磺酰胺基、硼酸酯、酯基、三氟甲氧基、醚等一系列官能團均可兼容。值得注意的是，當使用甲殼素合成抑制劑乙螨唑etoxazole (5ap)為底物時，可以以97%的產率實現(xiàn)間位硼化產物6ap的克級規(guī)模合成。此外，當使用B₂(neo)₂為硼試劑時，可以以93%的產率得到產物7，且產物結構通過單晶得到了確證。

為了深入了解C-H硼化選擇性的起源，作者首先合成了與催化相關的鈷(I)-氟芳基絡合物。當使用過量的氟芳烴(8)與3-Me的氘代苯溶液在室溫下反應，會經歷氟原子鄰位的C-H活化，形成相應的鈷(I)-芳基絡合物3-Ar^F（Fig. 4A）。且通過¹⁹F NMR未檢測到相應的3-Ar^F異構體信號。值得注意的是，此催化過程中C-H鍵活化的首選位點本應是氟原子的間位，得到間氟硼酸酯產物。為了探究在生成鈷絡合物后經歷了分子內或HBPin誘導的異構化，作者又檢測了3-Ar^F與HBPin的反應。當用過量的HBPin與3-Ar^F反應時僅形成了氟原子鄰位的硼化產物。且¹⁹F NMR未檢測到芳基硼酸酯的其它異構體，從而排除了在C-B鍵形成之前發(fā)生異構化。為了合理解釋形成化學計量實驗與催化反應中所觀察到的主要產物之間的差異，作者利用核磁共振波譜法監(jiān)測了3-Me與一系列氟芳烴的化學計量反應。在整個實驗過程中，作者通過¹⁹F NMR并沒有檢測到的對位異構體（Fig. 4B）。為了進一步理解鈷-芳基異構化的反應機理，作者進行了動力學實驗（Fig. 4C）。實驗結果表明鈷-芳基異構化的發(fā)生需要過量的氟芳烴參與。此結果支持了反應在動力學上傾向于在氟原子間位發(fā)生C-H活化和在熱力學上傾向于形成鄰位異構體。此外，作者通過實驗證實與使用HBPin相比，使用B₂Pin₂時C-B鍵的形成速率更快。一系列機理實驗表明，通過氟芳基鈷中間體間位對第二個芳烴的分子間C-H活化，可以異構化為熱力學上首選的鈷芳基中間體。當作者使用5a和5c作為底物時，硼化反應的首選位點也發(fā)生了改變（Fig. 4D）。通過對兩種市售硼試劑（HBPin和B₂Pin₂）之間簡單地改變，作者即可以從單一催化劑獲得兩種不同的選擇性。這些觀察結果與傳統(tǒng)的利用配體或過渡金屬絡合物來調控位點選擇性的調控策略是完全不同的。

（圖片來源：Science）