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大戟科植物家族會(huì)生產(chǎn)包含一系列具有生物活性的天然產(chǎn)物，其中最著名的當(dāng)屬ingenane二萜，其在近幾十年來(lái)一直是合成化學(xué)家們的研究主題。2016年，蘭州大學(xué)張占欣團(tuán)隊(duì)從大戟科植物kansui中分離得到(+)-euphorikanin A (1)（Scheme 1），其被認(rèn)為是一種重排的ingenane。由于其分子內(nèi)具有5/6/7/3-四環(huán)骨架以及[3.2.1]-橋聯(lián)γ-內(nèi)酯骨架，因此在合成上具有很大的挑戰(zhàn)性。到目前為止，僅有兩個(gè)課題組實(shí)現(xiàn)了(+)-euphorikanin A (1)的全合成。這兩種方法的共同點(diǎn)是按順序組裝A環(huán)和B環(huán)。最近，瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院Erick M. Carreira課題組實(shí)現(xiàn)了(+)-euphorikanin A的全合成，其利用一個(gè)官能團(tuán)化的十元環(huán)一步實(shí)現(xiàn)了A環(huán)、B環(huán)和γ-內(nèi)酯的合成。該合成策略的核心包括通過(guò)閉環(huán)復(fù)分解（RCM）形成雙環(huán)[7.4.1]十四烯I和從三烯酮II通過(guò)串聯(lián)反應(yīng)得到euphorikanin骨架IV。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

在逆合成分析中，作者認(rèn)為使用(+)-carene通過(guò)兩個(gè)連續(xù)的aldol加成可以得到中間體VI，其經(jīng)歷關(guān)環(huán)復(fù)分解得到中間體I，并經(jīng)歷一系列串聯(lián)反應(yīng)，通過(guò)中間體II得到(+)-euphorikanin A (1)（Scheme 2）。值得注意的是，在雙環(huán)[7.4.1]體系中會(huì)存在兩種可能的阻旋異構(gòu)體anti-I和syn-I，而反式異構(gòu)體anti-I的立體化學(xué)與產(chǎn)物一致。因此這就產(chǎn)生了以下問(wèn)題：1）是否可以依靠RCM來(lái)合成雙環(huán)[7.4.1]十四烯酮? 2）反應(yīng)是否會(huì)對(duì)一種阻旋異構(gòu)體有偏好？如果有，它們是否可以相互轉(zhuǎn)換？3）側(cè)鏈的構(gòu)型是否會(huì)影響環(huán)癸烯形成過(guò)程中的阻旋選擇性? 4）三酮anti-II是否參與了實(shí)現(xiàn)(+)-euphorikanin A (1)合成的串聯(lián)反應(yīng)?

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先以烯酮2為起始原料，通過(guò)與Me₂CuLi的共軛加成以及隨后與醛(R)-3反應(yīng)，得到的羥基用TBS保護(hù)，以44%的產(chǎn)率得到單一的非對(duì)映異構(gòu)體4 （Scheme 3）。另一側(cè)鏈通過(guò)4與LiN(i-Pr)₂的位點(diǎn)選擇性烯醇化以及與(R)-5的aldol加成和二級(jí)醇羥基的TBS保護(hù)，以82%的產(chǎn)率得到6。接下來(lái)，6在H₂O₂存在下發(fā)生消除，以98%的產(chǎn)率得到二烯烴7。二烯烴7在Grubbs二代催化劑存在下發(fā)生關(guān)環(huán)烯烴復(fù)分解，以95%的產(chǎn)率得到環(huán)癸烯產(chǎn)物8。通過(guò)¹H 和¹³C NMR分析，作者發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物8為單一的異構(gòu)體，由此表明反應(yīng)具有阻旋異構(gòu)選擇性。接下來(lái)，作者將8在RuCl₃、NaBrO₃條件下氧化，以51%的產(chǎn)率得到三酮產(chǎn)物9。作者通過(guò)對(duì)9進(jìn)行晶體解析得出十元環(huán)阻旋異構(gòu)體的相對(duì)構(gòu)型為順式。接下來(lái)，當(dāng)作者將9在LiN(SiMe₃)₂的THF溶液中室溫反應(yīng)2小時(shí)后，可以以81%的產(chǎn)率得到單一異構(gòu)體產(chǎn)物10。然而，作者通過(guò)單晶衍射得出由于環(huán)丙烷和內(nèi)酯為順式，因此10是不適合合成(+)-euphorikanin A (1)的。雖然作者嘗試將8或9進(jìn)行異構(gòu)化，但均未成功。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

于是作者變換思路，開(kāi)始了第二代合成（Scheme 4）。作者從單一對(duì)映體的醛(S)-3和(S)-5出發(fā)，并通過(guò)其它相同的步驟以五步27%的產(chǎn)率從烯酮2實(shí)現(xiàn)了RCM前體11的合成。而11通過(guò)烯烴關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)可以以55%的產(chǎn)率得到雙環(huán)[7.4.1]十四烯酮12，且單晶衍射結(jié)果表明環(huán)丙烷與橋接酮成反式關(guān)系。因此，通過(guò)對(duì)側(cè)鏈構(gòu)型的轉(zhuǎn)變，可以得到期望的阻旋異構(gòu)選擇性。接下來(lái)，作者在RuCl₃、NaBrO₃條件下氧化12為相應(yīng)的三酮13，在無(wú)需分離純化的情況下加入LHMDS，可以以?xún)刹?5%的產(chǎn)率得到單一的異構(gòu)體內(nèi)酯產(chǎn)物14。單晶衍射實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，內(nèi)酯14的構(gòu)型與(+)-euphorikanin A (1)一致。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

為了深入理解構(gòu)建14的立體化學(xué)過(guò)程，作者在Scheme 5中提出了可能的反應(yīng)路徑。阻旋異構(gòu)體13形成烯醇酯15時(shí)，其si-面進(jìn)攻內(nèi)橋接酮的si-面，產(chǎn)生 (+)-與(+)-euphorikanin A (1)具有相同C-3和C-4結(jié)構(gòu)構(gòu)型的產(chǎn)物16。而C-4的結(jié)構(gòu)決定了半縮酮的形成。從17開(kāi)始，C-13-C-15鍵進(jìn)行立體電子排列，進(jìn)行半頻哪醇重排得到(+)-euphorikanin A骨架14。因此，在一次操作中，構(gòu)建了5/6/7并環(huán)體系和橋接γ-內(nèi)酯骨架以及構(gòu)建了三個(gè)連續(xù)的立體中心。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者將14在n-Bu₄NF存在下脫保護(hù)，以99%的產(chǎn)率得到三醇產(chǎn)物18（Scheme 6）。隨后，18通過(guò)選擇性的形成黃原酸甲酯得到19（99%），并經(jīng)歷Chugaev消除，再借助真空熱解手段來(lái)實(shí)現(xiàn)純化，以68%的產(chǎn)率得到(+)-euphorikanin A (1)。且產(chǎn)物的所有分析數(shù)據(jù)（¹H NMR, ¹³C NMR, IR, HRMS, [α]_D）均與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）