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維持腎功能和液體平衡對脊椎動物和無脊椎動物應(yīng)對各種生理病理應(yīng)激至關(guān)重要。惡性腫瘤患者經(jīng)常出現(xiàn)腎功能失調(diào)和少尿癥，導(dǎo)致體液排出與毒素清除受損，嚴(yán)重危害機(jī)體健康。由于發(fā)病機(jī)制不明，透析是腫瘤相關(guān)腎功能失調(diào)的唯一治療方案。之前的研究主要聚焦抗腫瘤藥物的腎毒性，但近一半的實(shí)體瘤患者在確診時和治療前就出現(xiàn)腎功能失調(diào)；腫瘤相關(guān)免疫或炎癥反應(yīng)也被認(rèn)為是潛在的致病因素。然而，惡性腫瘤是否及如何直接靶向腎臟、擾亂其生理功能，仍然大量未知。

腎小管上皮細(xì)胞對水分子的轉(zhuǎn)運(yùn)是機(jī)體排水的關(guān)鍵步驟，存在于不同物種中，包括人和果蠅，且受到激素調(diào)控。人和果蠅都有多種促進(jìn)腎小管排水的利尿素，但其對立面抗利尿素的研究非常有限。果蠅中目前沒有明確的抗利尿素，人體唯一的抗利尿素精氨酸血管加壓素（AVP）也很難解釋諸多生理病理調(diào)控。

從右至左分別為陳媛，徐文浩，宋威，葉旭軍，李戈銳

針對這些問題，宋威和葉旭軍團(tuán)隊通過保守的果蠅腫瘤模型和高通量體內(nèi)篩選，鑒定了果蠅中第一例抗利尿激素——F亞型離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽（ITPF），并揭示它由惡性腫瘤和腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌，直接作用于果蠅馬氏管（類似于人的腎小管）破壞其排水功能，導(dǎo)致嚴(yán)重的體液潴留。具體分子機(jī)制包括ITPF直接激活馬氏管星狀上皮細(xì)胞中的G蛋白偶聯(lián)受體TkR99D及其下游NOS-cGMP信號通路，抑制液體排出。另一方面，他們還首次發(fā)現(xiàn)哺乳動物神經(jīng)激肽3受體（NK3R）作為果蠅TkR99D的同源物在腎小管上皮細(xì)胞中表達(dá)，通過小分子藥物阻斷NK3R有效改善多種惡性腫瘤導(dǎo)致的小鼠腎小管功能障礙。

因此，該工作鑒定了一種跨物種廣譜、介導(dǎo)腫瘤和腎臟互作的新型抗利尿通路，并為癌癥相關(guān)腎功能失調(diào)提供了新的治療靶點(diǎn)。該工作得到了科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金重大研究計劃和面上項目、中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)、武漢大學(xué)“雙一流”建設(shè)專項人才經(jīng)費(fèi)及醫(yī)學(xué)研究院儀器設(shè)備共享中心的支持。

據(jù)了解，宋威團(tuán)隊長期專注于器官交流和代謝免疫的調(diào)控，結(jié)合果蠅、小鼠和臨床觀察研究分泌蛋白介導(dǎo)腸道或惡性腫瘤對各組織器官的遠(yuǎn)程調(diào)控，揭示癌癥惡病質(zhì)、肥胖和糖尿病等重大疾病的全新發(fā)病機(jī)理和治療靶點(diǎn)。葉旭軍團(tuán)隊聚焦于衰老相關(guān)慢性病的基礎(chǔ)與臨床研究，包括肺纖維化、腎損傷以及心血管代謝性疾病等，主持國家級科研及教學(xué)項目7項，研究成果曾獲湖北省科技進(jìn)步二等獎和科技推廣三等獎。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06833-8