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氟烷基醚是開發(fā)新藥、農(nóng)用化學(xué)品和材料中具有價(jià)值的結(jié)構(gòu)骨架。其中，氯代和溴代二氟甲基芳醚（ArOCF₂X，X為Cl或Br）廣泛存在于各類生物活性化合物中（Figure 1）。例如，2021年FDA批準(zhǔn)的一種BCR-ABL1變構(gòu)抑制劑Asciminib。同時(shí)，氯代和溴代二氟甲基芳醚也是制備各種含氟化合物的有用前體。通常，氯代二氟甲基芳醚是通過三氯甲基芳醚和芳基氯代硫代甲酸酯的親核氟化反應(yīng)（Scheme 1a）或二氟甲基芳醚的光氯化反應(yīng)（Scheme 1b）制備的，但這些方法需使用預(yù)官能團(tuán)化的底物，存在反應(yīng)條件苛刻、化學(xué)選擇性差等問題。溴代二氟甲基芳醚的合成主要依賴于CF₂Br₂與酚鹽的溴代二氟甲化反應(yīng)（Scheme 1c）。然而，CF₂Br₂是一種消耗臭氧層的物質(zhì)（ODS），并且溴代二氟甲基芳醚的純化難度大和收率低。2015年，Gouverneur課題組報(bào)道了一種通過芳氧基二氟乙酸的脫羧溴化制備溴代二氟甲基芳醚的方法，但存在反應(yīng)步驟過長(zhǎng)的弊端（Scheme 1d）。因此，開發(fā)一種通過苯酚直接合成氯代和溴代二氟甲基芳醚的高效方法非常重要和迫切。近日，上海有機(jī)所卿鳳翎課題組首次報(bào)道了一種通過苯酚、二氟卡賓前體(CH₃)₃SiCF₂X和CuX（X = Cl或Br）的三組分氧化偶聯(lián)反應(yīng)，合成了一系列氯代和溴代二氟甲基芳醚衍生物（Scheme 1e）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以4-羥基苯甲酸苯酯（phenyl 4-hydroxybenzoate）1a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)三組分偶聯(lián)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以TMSCF₂Cl（3.0 equiv）作為二氟卡賓源，Selectfluor（2.0 equiv）作為氧化劑，CuCl（5.0 equiv）作為銅鹽，ⁿBu₄NCl（3.0 equiv）作為添加劑，在NMP/DCM（v/v : 1/4）溶劑中室溫反應(yīng)12 h，可以66%的收率得到氯代二氟甲基芳醚產(chǎn)物2a。同時(shí)，當(dāng)以TMSCF₂Br（3.0 equiv）作為二氟卡賓源，Selectfluor（2.0 equiv）作為氧化劑，CuBr（5.0 equiv）作為銅鹽，在NMP溶劑中室溫反應(yīng)12 h，可以71%的收率得到溴代二氟甲基芳醚產(chǎn)物3a。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。首先，一系列不同電性取代的酚，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2a-2w和3a-3w，收率為32-84%。其次，雜芳基酚也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2x-2ab和3x-3ab，收率為32-80%。此外，該策略還可用于復(fù)雜生物活性分子的后期衍生化，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2ac-2ah和3ac -3ah，收率為42-67%。值得注意的是，該反應(yīng)具有出色的官能團(tuán)兼容性，一系列活性的基團(tuán)（炔基、烯基、羰基、鹵素等）均與體系兼容。然而，硫代酚以低收率獲得相應(yīng)的氯和溴二氟甲基化產(chǎn)物，并且大多數(shù)底物沒有轉(zhuǎn)化。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了進(jìn)一步的研究（Scheme 2）。首先，TMSCF₂Br在NMP中緩慢分解，并且在1a、CuBr或Selectfluor存在下加速分解（Scheme 2a）。因此，這種氧化反應(yīng)可以通過用酚鹽、鹵化物或BF₄陰離子活化TMSCF₂Br來引發(fā)。其次，當(dāng)1,1-二苯乙烯（5）在上述標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行氧化溴代二氟甲基化反應(yīng)時(shí)，可以90%的收率得到偕-二氟環(huán)丙烷6（Scheme 2b）。同時(shí)，當(dāng)以Ph₃P⁺CF₂CO₂^?（PDFA）作為二氟卡賓前體，在上述標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行氧化氯代二氟甲基化反應(yīng)，可以5%的收率得到產(chǎn)物2a（Scheme 2c）。這些結(jié)果表明，該氧化反應(yīng)通過二氟卡賓中間體進(jìn)行。此外，將TMSCF₂Br與CuBr和Selectfluor混合反應(yīng)后，可以6%的收率得到CF₂Br₂，并且在向該混合物中加入苯酚1a后，CF₂Br₂的量沒有改變（Scheme 2d）。然而，苯酚1a與CF₂Br₂、CuBr和Selectfluor的反應(yīng)沒有產(chǎn)生3a（Scheme 2e）。這些結(jié)果表明，原位生成的CF₂Br₂不參與這種氧化溴代二氟甲基化反應(yīng)。對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，銅鹽對(duì)溴代二氟甲基芳基醚（3a）的形成至關(guān)重要（Scheme 2f）。當(dāng)在氧化氯代二氟甲基化反應(yīng)條件下使用CuI代替CuCl作為銅鹽源時(shí)，僅形成碘代二氟甲基產(chǎn)物7a，并且沒有檢測(cè)到氯代二氟甲烷化產(chǎn)物2a（Scheme 2g）。這些結(jié)果，與CF₂Cl陰離子相比，CF₂I陰離子的穩(wěn)定性較低，表明銅鹽參與形成ArOCF₂-X鍵，而不是ArO-CF₂X鍵（X = Cl，Br，I）。反應(yīng)在沒有氧化劑的情況下沒有進(jìn)行（Scheme 2h）。相反， TMSCF₂Br、CuBr₂與苯酚1a反應(yīng)，可以11%的收率得到產(chǎn)物3a（Scheme 2i）。這一結(jié)果表明，高價(jià)銅配合物具有雙重作用，即參與ArOCF₂?X鍵形成以及合成活性銅（III）配合物的氧化劑。在Selectfluor存在下，(芳氧基二氟甲基)三甲基硅烷8與CuBr的反應(yīng)，可以21%的收率得到產(chǎn)物3p（Scheme 2j），從而表明芳氧基三氟甲基陰離子可能是反應(yīng)中間體。相反，將二氟甲基醚4h置于相同的反應(yīng)條件下并沒有獲得溴化產(chǎn)物3h（Scheme 2k），從而排除了二氟甲基芳基醚作為反應(yīng)中間體的可能性。

基于上述的研究以及相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Scheme 2l）。首先，TMSCF₂X（X = Cl，Br）與親核試劑（酚鹽、鹵化物或BF₄陰離子）經(jīng)初始的脫硅基化以及α-消除反應(yīng)，生成鹵代二氟甲基陰離子，其可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為二氟卡賓和鹵化物陰離子。然后，苯酚鹽和二氟卡賓的反應(yīng)生成芳氧基二氟甲基陰離子A。在Selectfluor的存在下，芳氧基二氟甲基陰離子A可與CuX（X = Cl，Br）進(jìn)行氧化偶聯(lián)反應(yīng)，生成高價(jià)的ArOCF₂Cu^IIIX配合物B。最后，配合物B經(jīng)還原消除后可獲得所需的氯代或溴代二氟甲基芳醚。值得注意的是，通過銅介導(dǎo)的苯酚與鹵代二氟甲基陰離子的氧化偶聯(lián)的替代途徑不太可能，可能是因?yàn)镃uCF₂X（X = Cl，Br）配合物的穩(wěn)定性低。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）