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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

手性α-氨基酮是一種具有價值的砌塊，并可作為合成大量天然產(chǎn)物和藥物的關鍵中間體。到目前為止，最常見的逆向合成斷裂策略涉及依賴于α-胺化策略或手性池衍生α-氨基酸的同系化反應。例如，砌塊1（Figure 1A），一種用于合成ACE抑制劑的中間體，已通過后一種策略從L-苯丙氨酸通過6-8步構建，其中大多數(shù)反應步驟不會形成策略鍵，導致低理想性。原則上，利用自由基逆合成策略是合成1更為直接的方法，其中苯丙氨酸（2，外消旋或?qū)τ丑w純）衍生的氧化還原活性酯（RAE）可與簡單的琥珀酸衍生物3進行對映選擇性脫羧?；磻Ｄ壳?，化學家們已開發(fā)三種通過鎳催化構建α-手性酮的策略（Figure 1B）。在策略A中，在進入鎳催化循環(huán)并與活化的酰基反應之前，烷基鹵化物或二氫吡啶（DHP）單元用作還原（化學或光化學）活化的自由基前體。在策略 B中，光誘導不穩(wěn)定C-H鍵（芐基或鄰苯甲酰胺）的HAT形成相應的自由基供體。在策略C中，主要涉及氯甲酸酯、末端烯烴與合適的自由基供體的三組分偶聯(lián)反應。近日，美國Scripps研究所Phil S. Baran課題組開發(fā)了一種高度對映選擇性和普適性的鎳催化脫羧酰化反應，該反應可簡潔高效地以68%的收率與92%ee得到產(chǎn)物4。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以RAE 2與酰氯衍生物3作為模型底物，進行了相關還原脫羧?；磻獥l件的篩選（Table 1）。當以NiCl₂?glyme（10 mol %）作為催化劑，L9（15 mol %）作為配體，Mn粉（3.0 equiv）作為還原劑，在CH₃CN/DME溶劑中室溫反應5 h，可以68%的收率得到產(chǎn)物4，ee為92%。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Table 2）。首先，一系列一級與二級羧酸衍生的酰氯或芳香族羧酸衍生的酰氯，均可順利進行反應，獲得相應的產(chǎn)物5-29，收率為34-71%，ee為81-94%。值得注意的是，一系列活性的基團，如鹵素、烷氧羰基、烯基、羰基等，均與體系兼容。其次，一系列不同取代的氧化還原活性酯，也能夠順利進行反應，獲得相應的產(chǎn)物30-45，收率為41-75%，ee為76-94%。然而，將保護基團從Bz切換到Boc或鄰苯二甲酰亞胺時，導致對映選擇性大幅下降（46，47）。同時，α-氯酰氯和三級酰氯，在上述標準的條件下，未能有效的進行反應（48-50）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者將上述的對映選擇性脫羧?；呗杂糜谝恍┗衔锏暮啽愫铣桑‵igure 2）。首先，化合物1（Figure 2A）的前期合成方法主要涉及6-8步反應，并且需要大量的保護基團、官能團相互轉(zhuǎn)化、氧化還原操作和使用自燃試劑等。相反，化合物2與3通過上述的對映選擇性脫羧酰化反應以及隨后的水解后處理，即可一步合成化合物1，收率為62%，ee為91%。其次，烯丙基取代的對映體α-氨基酮60（Figure 2B）的合成前期主要通過經(jīng)典的不對稱相轉(zhuǎn)移烷基化化學獲得，并涉及七步反應。相比之下，化合物58與59通過上述的對映選擇性脫羧酰化反應，可直接合成α-氨基酮60，收率為48%，ee為88%。此外，化合物63和69（Figure 2C）是用于發(fā)現(xiàn)針對SARS-CoV 3CL蛋白酶的苯胺抑制劑的藥物化學程序中的中間體，通過九步途徑獲得，其中大多數(shù)操作不形成戰(zhàn)略鍵。相反，利用上述的對映選擇性脫羧?；呗?，僅需兩步即可實現(xiàn)化合物63和69的合成。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者還對反應的實用性進行了研究（Figure 3）。首先，克級規(guī)模實驗，同樣能夠以71%收率和93% ee得到產(chǎn)物31（Figure 3A）。其次，化合物6在LiAl(Ot-Bu)₃H條件下進行還原反應，可以93%的收率得到anti-1,2-氨基醇72。72中的苯甲酰基可在Cp₂ZrHCl/NH₄Cl條件下進行脫除，并在Boc₂O/MeCN條件下進行氨基的保護，可以兩步62%的收率得到化合物73（Figure 3B）。值得注意的是，在上述的過程中，對映選擇性基本不受影響。同時，對于氧化還原活性酯74和76，也能夠與10順利反應，獲得相應的產(chǎn)物75（收率為26%，ee為40%）和77（收率為37%，ee為62%）（Figure 3C）。此外，在化合物3與78的標準反應體系中加入一當量的缺電子烯烴79，生成了外消旋加合物80，表明了反應形成了α-氨基自由基（Figure 3D）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）