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高效實現(xiàn)具有多立體中心的復雜結(jié)構(gòu)分子是有機合成中的一個重要目標。理想情況下，從經(jīng)濟和可持續(xù)性的角度來考慮，通過非活化的C(sp³)-H鍵的直接官能團化是一種有效的策略。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

環(huán)加成反應是合成化學中的基礎反應，它能在一步反應中高效、原子經(jīng)濟的構(gòu)建復雜分子結(jié)構(gòu)。在此類反應中，兩個烯烴的催化不對稱[2+2]光環(huán)加成反應是合成手性環(huán)丁烷的重要策略之一（Fig. 1a）。然而，經(jīng)典的[2π+2π]光環(huán)加成反應需要兩個C=C雙鍵。而將這些烯烴官能團結(jié)合到底物中則需要額外的合成步驟。盡管Glorius課題組和Brown課題組實現(xiàn)了C-C單鍵和C=C雙鍵的[2π+2σ]光環(huán)加成反應。但底物僅局限于雙環(huán)[2.1.1]己烷，其通過張力釋放促進C-C σ-鍵的裂斷裂，從而得到環(huán)戊烷類化合物，且目前僅實現(xiàn)了消旋產(chǎn)物的合成（Fig. 1b）。然而，使用簡單易得的起始原料，通過C-C單鍵與C=C雙鍵直接反應，以立體控制的方式實現(xiàn)環(huán)丁烷的合成仍具有很大的挑戰(zhàn)。最近，德國馬爾堡-菲利普大學Eric Meggers課題組發(fā)展了一種光/電共催化反應策略，通過C-C單鍵與C=C雙鍵的直接環(huán)加成反應，構(gòu)建了一系列具有多達四個連續(xù)立體中心的復雜環(huán)丁烷產(chǎn)物（Fig. 1c）。

（圖片來源：Nat. Catal.）

首先，作者選擇2-?；溥?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">1和2,3-二甲基-1,3-丁二烯2作為模板底物，使用RVC作陽極以及鉑板作陰極，對反應條件進行了篩選（Table 1），當使用陽極[1 (0.10 mmol), 2 (1.0 mmol), Fc (0.10 equiv.), Λ-RhS (5.0 mol%), n-Bu₄NBF₄ (0.10 mmol), 甲醇/丙酮(1.1 ml/1.1 ml)], 陰極[n-Bu₄NBF₄ (0.10 mmol), 甲醇/丙酮(1.1 ml/1.1 ml)], 0.60 mA, 24 W blue LEDs照射下，室溫，氮氣氛圍中反應11.5 h (2.6 F mol^–1)可以以82%的分離產(chǎn)率，97%的ee得到產(chǎn)物3（d.r. = 14:1）（entry 1）。

（圖片來源：Nat. Catal.）

在得到了最優(yōu)條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進行了探索（Fig. 2）。實驗結(jié)果表明，不同取代的酮和烯烴均可以良好的實現(xiàn)此轉(zhuǎn)化，以38-91%的產(chǎn)率，>95% ee得到相應的產(chǎn)物4-40。其中甲氧基、烷基、鹵素、酯基、硅基、頻哪醇硼酯、芳基、雜芳基、萘基、環(huán)烷基等一系列官能團均可良好兼容。值得注意的是，此轉(zhuǎn)化可以實現(xiàn)一系列復雜天然產(chǎn)物和藥物分子的后期官能團化，包括norlignan (41), GPR40激動劑(42), TUG-891 (43), cetraxate (44), oestrone (45), α-lonone (46) 和myrtenal (47)，以70-83%的產(chǎn)率，> 98% ee得到相應的產(chǎn)物41-47。

（圖片來源：Nat. Catal.）

為了進一步探索該方法的實際應用，作者對烷基酮1與二烯烴2的轉(zhuǎn)化進行了克級規(guī)模試驗（1.0 g 1）（Fig. 3a）。當降低催化劑Λ-RhS的用量為3.7 mol%、二烯烴2的用量為6.4 equiv、電解液的用量為0.5 equiv時，仍可以以68%的產(chǎn)率，99%的ee得到目標環(huán)丁烷產(chǎn)物3（d.r. = 14:1）。此外，產(chǎn)物3中的咪唑輔基可以很容易的移除，以89%的產(chǎn)率，98%的ee得到甲酯產(chǎn)物48。值得注意的是，作者還利用此方法實現(xiàn)了天然產(chǎn)物Melicoptine C的簡潔全合成（Fig. 3b）。49和50在Δ-RhS催化下可以以60%的產(chǎn)率，94%的ee得到單一的非對映異構(gòu)體產(chǎn)物51。隨后51經(jīng)歷咪唑輔基的移除以81%的產(chǎn)率，94%的ee得到手性Melicoptine C產(chǎn)物。 

（圖片來源：Nat. Catal.）

基于上述實驗結(jié)果，作者提出了此轉(zhuǎn)化可能的反應機理（Fig. 4a）：催化循環(huán)開始于烷基酮與銠催化劑的雙齒配位形成中間體I，隨后通過去質(zhì)子生成烯醇中間體II。同時，電化學過程開始于陽極上的Fc氧化為Fc⁺，陰極上醇還原為H₂和醇鹽。烯醇中間體II通過與Fc⁺經(jīng)歷單電子轉(zhuǎn)移被氧化為碳自由基陽離子中間體III，這有利于促進Fc的再生。強酸性中間體III在反應性更強的烯丙位迅速失去質(zhì)子，得到自由基中間體IV。由于自由基中間體IV較為富電子，因此不能與烯烴反應。相反，它可以通過單電子轉(zhuǎn)移被迅速氧化為中間體V，其是關鍵烯酮中間體VI的互變異構(gòu)體。烯酮VI經(jīng)過直接光激發(fā)和體系間交叉得到激發(fā)三線態(tài)中間體VII (T1)。接下來，雙自由基中間體VII與烯烴加成形成三線態(tài)雙自由基中間體VIII，隨后發(fā)生體系間交叉和C-C鍵形成得到銠配位的環(huán)丁烷IX。最后，產(chǎn)物釋放和酮底物的重新配位分別得到所需產(chǎn)物和中間體I，從而進行新的催化循環(huán)。

為了更深入的理解此光電共催化過程，作者進行了一系列控制實驗。使用酮1與二烯2在無光條件下反應，可以以71%的產(chǎn)率生成α,β-不飽和酮52，由此支持了作者所提出的在催化循環(huán)過程中脫氫生成中間體VI的過程（Fig. 4b）。由于反應中并未檢測到環(huán)丁烷產(chǎn)物，由此排除了反應經(jīng)歷一富電子烯烴與另一種烯烴通過電氧化生成自由基陽離子并形成環(huán)丁烷的猜想。此外，在沒有二烯2存在的情況下，反應不能形成環(huán)丁烷。當將1完全光解后再加入二烯2，在連續(xù)無電的條件下照射則可以生成產(chǎn)物3，由此說明中間體VI與烯烴通過光環(huán)加成機理反應得到目標產(chǎn)物，這與作者之前所發(fā)現(xiàn)的烯酮直接激發(fā)過程相一致。循環(huán)伏安（cyclic voltammetry）實驗表明反應中涉及一個氧化還原介質(zhì)Fc的催化電流（氧化峰增強和還原峰消失），它支持Fc⁺和烯醇中間體II之間的有效電子轉(zhuǎn)移（Fig. 4c）。這種電子轉(zhuǎn)移進一步直接證實了反應中使用化學計量的Fc⁺PF₆^?作為氧化劑而不是通過電來獲得環(huán)丁烷產(chǎn)物3或α,β-不飽和酮52（Fig. 4d）。隨后，作者在β-羰基位置檢測到了TEMPO-加合物53和C-C偶聯(lián)產(chǎn)物54，由此表明反應中存在自由基中間體III和IV。此外，作者通過酮與苯基烯基酮的Michael加成得到偶聯(lián)產(chǎn)物55，進一步證實了烯醇中間體II的存在（Fig. 4e）。

（圖片來源：Nat. Catal.）