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β-氨基酸是肽模擬物和藥物等生物活性分子的重要組成部分。鑒于β-氨基酸在化學(xué)中的重要應(yīng)用性，化學(xué)家們發(fā)展了一系列β-氨基酸的合成方法，包括Mannich反應(yīng)、氮基親核試劑的共軛加成、β-氨基α,β-不飽和體系的氫化以及活化α-氨基酸的Arndt-Eistert同系化反應(yīng)。在這些方法中，Mannich-類型反應(yīng)發(fā)展的最為成熟，包括最近化學(xué)家們發(fā)展的利用手性磷酸或氮雜環(huán)卡賓(NHC)催化的對(duì)映選擇性反應(yīng)。然而，這些方法大多只能實(shí)現(xiàn)β³-、β²-和β^2,3-型氨基酸，而發(fā)展β^2,2-型氨基酸的一般合成方法仍然具有一定的挑戰(zhàn)性。因此，實(shí)現(xiàn)β^2,2-型氨基酸的合成對(duì)合成化學(xué)家和化學(xué)生物學(xué)家具有重要應(yīng)用價(jià)值（Figure 1A）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

光催化由于具有溫和的光激發(fā)過(guò)程和單電子氧化還原途徑，已成為有機(jī)合成化學(xué)中的重要轉(zhuǎn)化策略。與碳中心自由基相比，氮中心自由基的獲取方法仍然有限，盡管其在有機(jī)合成中有著悠久的歷史。近些年，Knowles、Doyle、Studer、Leonori以及Glorius等課題組發(fā)展了一系列策略實(shí)現(xiàn)了利用非預(yù)氧化的氮源產(chǎn)生氮自由基物種（Figure 1B）。然而，目前還沒(méi)有使用普通無(wú)機(jī)堿，利用簡(jiǎn)單的酰亞胺生成氮自由基并應(yīng)用于制備含氮化合物的報(bào)道。最近，美國(guó)西北大學(xué)Karl A. Scheidt課題組發(fā)展了一種新的光/NHC催化烯烴的氨基-羧基化反應(yīng)，以良好的區(qū)域選擇性實(shí)現(xiàn)了一系列β^2,2-氨基酯的合成。反應(yīng)中由酰亞胺通過(guò)連續(xù)的去質(zhì)子化和單電子氧化生成氮中心自由基，隨后與偕二取代烯烴進(jìn)行區(qū)域選擇性加成。接下來(lái)，三級(jí)自由基中間體與原位生成的穩(wěn)定唑自由基中間體通過(guò)交叉偶聯(lián)來(lái)有效的構(gòu)建季碳中心（Figure 1C）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者選用N-Boc苯甲酰胺1a，焦碳酸二乙酯2a和α-甲基苯乙烯3a作為模板底物對(duì)此轉(zhuǎn)化進(jìn)行了探索（Table 1）。通過(guò)一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用1a (0.1 mmol), 2a (0.25 mmol), 3a (0.15 mmol), Az-1 (0.015 mmol), K₂CO₃ (0.15 mmol), PC-1 (1 μmol)，在MeCN(0.02 M)中，427 nm LEDs藍(lán)光照射下反應(yīng)18 h，可以以99%的核磁產(chǎn)率，85%的分離產(chǎn)率得到相應(yīng)的β^2,2-氨基酯產(chǎn)物4a（entry 1）?？刂茖?shí)驗(yàn)表明，NHC催化劑、光催化劑、光引發(fā)以及堿對(duì)轉(zhuǎn)化至關(guān)重要，缺一不可（entries 11-14）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對(duì)此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了考察（Table 2）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明此轉(zhuǎn)化對(duì)于一系列取代的苯甲酰胺1，焦碳酸酯2和取代的苯乙烯3均具有良好的兼容性，以20-92%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的β^2,2-氨基酯產(chǎn)物4b-4z。值得注意的是，此體系對(duì)一系列藥物衍生物ataluren和probenecid同樣具有良好的兼容性，分別以76%和47%的產(chǎn)率得到響應(yīng)的產(chǎn)物4aa和4ab。

為了證明此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性，作者對(duì)產(chǎn)物4a進(jìn)行了一系列合成轉(zhuǎn)化。首先，4a在肼的作用下，可以以82%的產(chǎn)率得到脫苯甲?；?em style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">β-氨基酯產(chǎn)物5。此外，4a還可以通過(guò)四氫鋰鋁還原以74%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的γ-氨基醇產(chǎn)物6。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

為了深入理解反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列控制實(shí)驗(yàn)（Scheme 1）。當(dāng)在體系中加入自由基捕獲劑TEMPO (1 equiv)時(shí)，反應(yīng)被完全抑制，并通過(guò)高分辨質(zhì)譜監(jiān)測(cè)到了TEMPO與烷氧羰基自由基的加合物7，由此表明反應(yīng)中涉及自由基中間體（Scheme 1A）。此外，循環(huán)伏安（cyclic voltammetry）實(shí)驗(yàn)表明反應(yīng)經(jīng)歷了堿促進(jìn)的酰亞胺1a的氧化，但并沒(méi)有得出光催化途徑的確鑿證據(jù)。最后，各反應(yīng)組分的Stern-Volmer熒光淬滅實(shí)驗(yàn)表明，在0.1 M濃度時(shí)，焦碳酸二乙酯2a和α-甲基苯乙烯3a均不能淬滅光催化劑。N-Boc苯甲酰胺1a和1a與碳酸鉀的等摩爾混合物均表現(xiàn)出輕微的光催化劑淬滅速率。然而，酯化的Az-1中間體(IV)的淬滅速率明顯高于其它任何反應(yīng)組分，表明氧化淬滅機(jī)理的存在。然而，由于在1a中觀察到的淬滅量很小，無(wú)論是否有堿，作者均不能排除還原淬滅反應(yīng)途徑（Scheme 1B）?；谏鲜鰧?shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出了此轉(zhuǎn)化可能的反應(yīng)機(jī)理（Scheme 1C）：首先，前催化劑Az-1通過(guò)脫質(zhì)子形成活化的卡賓催化劑。隨后，NHC與焦碳酸酯2通過(guò)親核加成原位生成酯唑中間體IV，其可以被激發(fā)的PC-1*還原。在此還原之后，光催化劑PC-1^?+可以通過(guò)氧化氮負(fù)離子I或酰亞胺1a的直接PCET生成關(guān)鍵的氮自由基中間體II。在這兩種情況下，氮自由基II均可以迅速與苯乙烯3加成，生成芐基自由基中間體III。最后，III和V之間通過(guò)自由基交叉偶聯(lián)生成氧負(fù)離子中間體VI，其可以迅速發(fā)生消除生成β^2,2-氨基酯4和再生卡賓催化劑。此外，作者還研究了光催化將自由基III還原為芐基碳負(fù)離子，并與2經(jīng)歷親核加成得到產(chǎn)物4的可能性。但作者通過(guò)芐基自由基的還原電位得出，當(dāng)以4CzIPN為催化劑時(shí)，這一過(guò)程是不利的。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）