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Cyclopamine（1），首次從加州藜蘆（Veratrum californicum）（California corn lily）中分離出來(lái)，是Veratrum生物堿家族的一個(gè)著名成員（Figure 1A）。Beachy等人的研究表明，Cyclopamine是高度保守的刺猬信號(hào)通路（hedgehog signaling pathway）的有效抑制劑，這對(duì)胚胎的正確分化和對(duì)稱發(fā)育至關(guān)重要。盡管Cyclopamine的分解途徑已知，可在酸性條件下產(chǎn)生Veratramine（3）或潛在的其它副產(chǎn)物，但Cyclopamine是一種很有前途的抗癌劑先導(dǎo)化合物，迄今為止已報(bào)道了許多藥物類(lèi)似物，最顯著的是半合成制備的Saridegib（4）。

Veratrum生物堿的復(fù)雜結(jié)構(gòu)多年來(lái)一直引起合成化學(xué)家的興趣。關(guān)于Cyclopamine，罕見(jiàn)的C-nor-D-homo甾體骨架因完全取代的螺環(huán)THF單元、獨(dú)特的trans-6,5-EF環(huán)系以及中心四取代烯烴而進(jìn)一步復(fù)雜化，所有這些都對(duì)其合成提出了獨(dú)特的挑戰(zhàn)。1967年，Masamune課題組（J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 4521.）以高級(jí)中間體6為底物，經(jīng)18步反應(yīng)制備了Jervine（2），但對(duì)于高級(jí)中間體6需通過(guò)Hagemann’s酯或Hecogenin的降解中獲得，涉及25步反應(yīng)。2009年，Giannis課題組（Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 7911.）通過(guò)脫氫表雄酮（5）經(jīng)20步反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了Cyclopamine的半合成，其特征是仿生1,2-骨架重排以構(gòu)建C-nor-D-homo甾體骨架。近日，美國(guó)斯克里普斯研究所Phil S. Baran課題組報(bào)道了一種Veratrum生物堿Cyclopamine（1）的簡(jiǎn)明和對(duì)映選擇性全合成，最長(zhǎng)線性步驟為16步。

通過(guò)逆合成分析發(fā)現(xiàn)（Figure 1B），Cyclopamine（1）可通過(guò)砌塊22經(jīng)Tsuji-Trost環(huán)化與關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)（RCM）反應(yīng)制備。砌塊22可由砌塊7與砌塊8經(jīng)非對(duì)映選擇性1,2-加成制備。砌塊7可由(S)-Wieland-Miescher酮（9）經(jīng)[3+2]、烷基化與還原反應(yīng)制備。砌塊8可由2-硅氧基呋喃經(jīng)10經(jīng)AAA、Aza-1,4與鹵環(huán)化反應(yīng)制備。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

砌塊7的合成（Scheme 1A）。以(S)-Wieland-Miescher酮為底物，經(jīng)烯酮異構(gòu)化/縮醛保護(hù)還原反應(yīng)，可以三步46%的總收率得到十氫萘中間體11。中間體11與膦酸酯試劑12在LDA/HCl條件下經(jīng)烷基化/水解后，生成中間體13。中間體13可在Cs₂CO₃條件下經(jīng)分子內(nèi)Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)，可以兩步42%的總收率得到中間體14，通過(guò)重結(jié)晶后可將非對(duì)映選擇性提高至20:1以上。中間體14與溴乙酸叔丁酯在LHMDS/DMI條件下經(jīng)烷基化反應(yīng)，可以93%的收率得到中間體15，為單一非對(duì)映異構(gòu)體。通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，中間體15在Cu(OAc)₂/dppbz/PMHS條件下進(jìn)行1,4-還原反應(yīng)，可以86%的收率得到中間體16，是單一非對(duì)映異構(gòu)體。中間體16在MePPh₃Br/KOtBu條件下進(jìn)行Wittig烯化反應(yīng)、在DIBAL-H條件下進(jìn)行還原反應(yīng)以及在I₂/PPh₃條件下進(jìn)行Appel反應(yīng)，可以三步45%的總收率得到碘化物中間體7。

砌塊8的合成（Scheme 1B）。以硅氧基呋喃10與甲基烯丙基乙酸酯為底物，在Pd₂(dba)₃/L1/K₂CO₃/NH₄OAc條件下經(jīng)不對(duì)稱烯丙基烷基化反應(yīng)（AAA），可以75%的收率以及95% ee得到中間體17。通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，中間體17與BsNHOBn在DBU條件下經(jīng)aza-Michael反應(yīng)以及在Zn⁰/NH₄Cl條件下經(jīng)N-O鍵斷裂，可以71%的收率以及71% ee得到中間體18。中間體18通過(guò)進(jìn)一步的重結(jié)晶，可將對(duì)映選擇性提高至97%以上，收率為50%。通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的優(yōu)化，中間體18在KOtBu/I₂條件下經(jīng)6-endo-trig環(huán)化反應(yīng)，可以51%的收率得到中間體19，dr為10:1。中間體19在AIBN/Bu₃SnH經(jīng)脫鹵反應(yīng)，可以71%的收率得到中間體20，是單一的非對(duì)映體。中間體20在LHMDS/MeI/HMPA條件下經(jīng)甲基化反應(yīng)，可以95%的收率得到中間體21，是單一的非對(duì)映體。中間體21與異丙烯基鋰進(jìn)行加成，并使用TESCl進(jìn)行二級(jí)羥基的保護(hù)，可以65%的收率得到中間體8。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

Cyclopamine（1）的全合成（Scheme 2）。砌塊7與砌塊8在tBuLi/ LaCl₃·2LiCl條件下經(jīng)1,2-區(qū)域選擇性加成反應(yīng)，可以71%的收率得到中間體22，是單一的非對(duì)映體。通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，中間體22在KHMDS/Boc₂O以及HF·pyr條件下分別進(jìn)行羥基的保護(hù)基調(diào)整，可以兩步58%的總收率得到中間體23。中間體23在Pd(OAc)₂/PPh₃條件下經(jīng)Tsuji-Trost環(huán)化反應(yīng)，可以73%的收率得到中間體24，是單一的非對(duì)映體。通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，中間體24在Ru-3/F₈-MePh條件下經(jīng)RCM反應(yīng)，可以85%的收率得到中間體25。中間體25在LiDBB（Lithium 4,4′-Di-tert-butylbiphenylide，F(xiàn)reeman試劑）條件下經(jīng)脫保護(hù)反應(yīng)，可以78%的收率得到Cyclopamine（1）。值得注意的是，化合物1在使用CD₂Cl₂進(jìn)行NMR檢測(cè)時(shí)，化合物1的不同濃度對(duì)于¹H NMR和¹³CNMR的化學(xué)位移有顯著影響。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）