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在現(xiàn)代合成化學(xué)中，逆合成分析通常是基于官能團(tuán)之間的極性關(guān)系原理來(lái)指導(dǎo)合成路線的設(shè)計(jì)。這種方法被稱為極性逆合成分析，通常將部分正電荷（親電）或負(fù)電荷（親核）分配給復(fù)雜分子中的不同組分，并斷開(kāi)相反電荷之間的化學(xué)鍵。雖然這種方法已被廣泛使用，但它們的實(shí)施通常需要采取一系列措施（如保護(hù)基團(tuán)的使用），以確保反應(yīng)得以精確的進(jìn)行。最近，美國(guó)斯克里普斯研究所Phil S. Baran和Yu Kawamata課題組發(fā)展了一種基于自由基的Ni/Ag電催化α-取代羧酸的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，從而能夠以一種直觀和模塊化的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)復(fù)雜分子的構(gòu)建（Figure 1）。

（圖片來(lái)源：Nature）

為了實(shí)現(xiàn)此設(shè)想，作者必須克服兩個(gè)障礙：1）從反應(yīng)性上來(lái)說(shuō)，有必要擴(kuò)大初始dDCC（doubly decarboxylative cross coupling）的范圍，以兼容含有α-雜原子官能團(tuán)化的底物；2）從立體選擇性上來(lái)說(shuō)，需要實(shí)現(xiàn)高非對(duì)映選擇性的偶聯(lián)過(guò)程。

首先，作者選用脯氨酸衍生物8和甘氨酸衍生物9作為模板底物進(jìn)行反應(yīng)探索。當(dāng)使用第一代dDCC反應(yīng)條件時(shí)，僅以8%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的偶聯(lián)產(chǎn)物10，且觀察到了脫酸產(chǎn)物。隨后，作者變換反應(yīng)溶劑為NMP、改變陽(yáng)極材料為鎂，且加入銀鹽（AgNO₃）后即可以67%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物10。至此得出第二代dDCC反應(yīng)條件為：8 (0.1mmol, 1 equiv.), 9 (0.3 mmol, 3 equiv.), NiCl₂?dme (0.02 mmol, 0.2 equiv.), L1 (0.02 mol, 0.2 equiv.) 或L2 (0.02 mmol, 0.2 equiv.), AgNO₃ (0.05 mmol, 0.5 equiv.), TBABF₄ (0.6 mmol, 6 equiv.), NMP (3.0 mL)，(+)Mg/(-)RVC，4 mA，4.5 F/mol（Figure 2a）。

隨后，作者進(jìn)一步探此了此轉(zhuǎn)化的非對(duì)映選擇性問(wèn)題。當(dāng)在體系中加入三聯(lián)吡啶（30 mol%）作配體以及MgCl₂ (2 equiv.)作為路易斯酸添加劑時(shí)，可以以> 20:1 dr得到 (6R)-12（68%）。相反，當(dāng)不使用配體時(shí)則可以以> 20:1 dr得到 (6S)-12（54%）（Figure 2a）。

在解決了此轉(zhuǎn)化的反應(yīng)性和立體選擇性問(wèn)題之后，作者考察了此反應(yīng)的底物適用性（Figure 2b）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，多種不同α-雜原子取代酸之間可以順利發(fā)生的dDCC，以34-75%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的1,2-二醇(13-16)、氨基醇(17-20)、二胺(21-24)和酒石酸、氨基酸和糖等復(fù)雜分子衍生物(25-30)。值得注意的是，此轉(zhuǎn)化可以實(shí)現(xiàn)克級(jí)規(guī)模合成（13, 64%），證明了此反應(yīng)的實(shí)用性。

（圖片來(lái)源：Nature）

接下來(lái)， 作者利用發(fā)展出的策略實(shí)現(xiàn)了polyrhacitides A (5)的全合成（Figure 3a）。利用簡(jiǎn)單易得的起始原料6-RAE，通過(guò)與辛酸RAE的順式選擇性dDCC，可以以52%的分離產(chǎn)率，> 20:1 dr得到37。隨后，37經(jīng)歷水解形成RAE后，該片段與另一個(gè)6-RAE片段結(jié)合，以30%的分離收率得到保護(hù)的多元醇酯38。接下來(lái)，38通過(guò)與烯基碘39經(jīng)歷脫羧烯基化以62%的產(chǎn)率得到40。最后，40在HOAc存在下以67%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物5。

此外，實(shí)現(xiàn)5合成的策略還可以用于其它天然產(chǎn)物的全合成中，包括solistatine (41) （4步，50%）, verbalactone (42)（5步，40%）, avocadene (43)（7步，29%）, gingerdiol (44)（7步，29%）, streptenol B (45) （3步，33%）, exserolide (46) （6步，33%）和PF1163A (47)（10步，40%），從而有效減少了合成步數(shù)，提高了總體產(chǎn)率。值得注意的是，所有這些天然產(chǎn)物的已報(bào)道合成途徑均依賴于極性鍵的斷開(kāi)（Figure 3b）。

（圖片來(lái)源：Nature）

最后，作者利用發(fā)展的方法實(shí)現(xiàn)了另外六種天然產(chǎn)物的合成，進(jìn)一步證明了此dDCC策略的高效性和實(shí)用性。如Figure 4所示，作者分別利用簡(jiǎn)單易得的48和53作為起始原料，僅分別通過(guò)8步（38%）和4步（50%）即可實(shí)現(xiàn)cis-Solamin中間體52和Aphanorphine 57的合成，且與已報(bào)道的合成方法相比在合成效率上均具有較大的優(yōu)勢(shì)。此外，作者使用焦谷氨酸鹽衍生物58僅通過(guò)6步，以67%的產(chǎn)率同時(shí)實(shí)現(xiàn)了(-)-Indolizidine 195B (61)和 (+)-Monomorine I (62)的合成。值得注意的是，作者利用了嗎啡啉取代的羧酸衍生物63分別通過(guò)7步（29%）和6步（14%）構(gòu)建了66和70，從而實(shí)現(xiàn)了SF2768 (67)和complanine (71)的形式合成。更重要的是，從藥物化學(xué)的角度來(lái)看，作者所發(fā)展的模塊化合成方法為利用現(xiàn)有的羧酸實(shí)現(xiàn)一系列手性1,2-氨基醇骨架提供了便利。

（圖片來(lái)源：Nature）