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有機分子中的C-H官能團化是化學合成過程中最直接的方法之一。近些年，化學家們發(fā)展了利用羧酸、酮和胺導向來實現(xiàn)C(sp³)-H的活化（Fig. 1a）。然而，對于有機化學中較為常見的官能團——醇，由于其對過渡金屬催化劑的親和力較低以及自身電荷中性等因素，化學家們至今還未能實現(xiàn)醇導向的C(sp³)-H的活化（Fig. 1b）。最近，美國斯克里普斯研究所余金權(quán)課題發(fā)展了鈀催化，在氫鍵受體配體的促進下，實現(xiàn)了醇導向的δ-C(sp³)-H芳基化反應。其利用電荷平衡和二級配位球氫鍵相互作用來穩(wěn)定羥基與鈀的配位，從而促進了關(guān)鍵C-H斷裂（Fig. 1c）。

（圖片來源：Nature）

首先，作者選用芐醇1a作為模板底物進行反應探索。通過對一系列反應參數(shù)的篩選，作者發(fā)現(xiàn)配體對實現(xiàn)此轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。當使用1a (1.0 equiv), 4-碘苯甲酸甲酯(3.0 equiv), Pd(OAc)₂ (10 mol%), L24 (12 mol%), AgOAc (2.0 equiv), 在DCE (0.1 M)中90 °C反應48小時可以以86%的產(chǎn)率得到δ-C(sp³)-H芳基化產(chǎn)物2a（Fig. 2a-2d）。隨后，作者對反應的底物適用性進行了考察（Fig. 2d）。實驗結(jié)果表明，一系列不同取代的芐基醇和芳基碘化物均可順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以14-72%的產(chǎn)率得到相應的δ-C(sp³)-H芳基化產(chǎn)物2a-2l、2n-2q、2s。其中酯基、鹵素、烷基、三氟甲基等不同官能團均可兼容。遺憾的是，具有較強供電子效應的甲氧基不能兼容（2m）。此外，伯醇可能存在被氧化等副反應，產(chǎn)率相對較低（2s，14%）。

（圖片來源：Nature）

在確定了配體可以促進芐位C-H活化反應之后，作者希望利用此策略來實現(xiàn)更具挑戰(zhàn)性的底物的δ-C(sp³)-H官能團化。作者對通過環(huán)丁基醇的δ-官能團化來合成順式-1,3-二取代環(huán)丁烷特別感興趣。環(huán)丁烷骨架在藥物化學中越來越受到化學家們的關(guān)注，因為它能夠作為乙基和丙基橋聯(lián)的剛性替代骨架，或作為更大的環(huán)烷烴或芳烴的替代骨架。此外，1-位和3-位取代基的角度和位置幾乎完全模仿了間取代芳烴中的角度和位置，這使得順式-1,3-二取代環(huán)丁烷可以作為這些骨架的簡單飽和生物電子等排體，從而可以作為近期報道的更具剛性的雙環(huán)[3.1.1]庚烷的補充。遺憾的是，當作者使用環(huán)丁基醇3a和4-碘苯甲酸甲酯在剛發(fā)展的反應體系中反應時，僅以37%的產(chǎn)率得到δ-C(sp³)-H芳基化產(chǎn)物4a。隨后，作者通過進一步的條件篩選，發(fā)現(xiàn)當使用吡啶酮類配體L27為最優(yōu)，可以以67%的產(chǎn)率得到4a（Fig. 3a）。接下來，作者又分別對芳基碘化物與醇的底物適用性進行了考察（Fig. 3b）。實驗結(jié)果表明一系列不同取代的（酯基、鹵素、三氟甲基、甲氧基、烷基）芳基碘化物均具有良好的兼容性，以36-77%的產(chǎn)率得到相應的產(chǎn)物4a-4p。值得注意的是，當將反應放大至1 mmol 規(guī)模時，仍可以以59%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物4g（0.1 mmol, 63%），證明了此轉(zhuǎn)化的實用性。此外，一系列不同取代的環(huán)丁基醇也可以順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以14-74%的產(chǎn)率得到相應的產(chǎn)物4q, 4ai-4av。值得注意的是，此策略不僅僅局限于環(huán)丁基醇底物，環(huán)戊基醇也可參與轉(zhuǎn)化，以22%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物6。

（圖片來源：Nature）

最后，為了能夠做到開發(fā)出真正通用的醇導向C(sp³⁾-H活化反應策略，作者對此轉(zhuǎn)化所提出的氫鍵相互作用的有效性進行了考察（Fig. 4）。首先作者通過X-射線衍射得出了Pd(II)-L24絡合物與2-羥基芐醇結(jié)合的結(jié)構(gòu)，C1的晶體結(jié)構(gòu)支持了作者所提出的醇導向基團與配體上的對甲苯磺酰胺部分之間的氫鍵相互作用，O_D-O_A的距離為2.56 ?（Fig. 4a）。為了探究氫鍵相互作用對反應性的影響，作者合成了L12 (iso-L12)和L14 (iso-L14)的等電子變體，并檢測了它們促進1a發(fā)生芳基化的能力。雖然利用L12和L14反應僅以14-16%的產(chǎn)率得到2a，但它們的反應性均優(yōu)于iso-L12和iso-L14（Fig. 4b）。隨后，作者將醇導向基團進行甲基化來測試反應性。實驗結(jié)果得出無論Me-1a和Me-3a均未發(fā)生芳基化反應，說明游離羥基的存在對反應性至關(guān)重要（Fig. 4c）。最后，作者通過DFT計算來解釋所提出的氫鍵相互作用對CMD過渡態(tài)的影響。計算結(jié)果表明氫鍵穩(wěn)定了C(sp³)-H裂解與底物1k (TS-1)的最低能量過渡結(jié)構(gòu)。此外，計算DMC進一步證明了氫鍵相互作用對TS-1有顯著的穩(wěn)定化作用（Fig. 4d）。

（圖片來源：Nature）