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高等生物中，由RNA聚合酶II (Pol II)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄是一個(gè)高度動(dòng)態(tài)的過(guò)程，包括了轉(zhuǎn)錄起始、啟動(dòng)子近端暫停、延伸和終止等步驟。完成轉(zhuǎn)錄起始的Pol II會(huì)在轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn) (TSSs) 下游200 bp的窗口內(nèi)發(fā)生短暫暫停，并面臨兩種命運(yùn)選擇——走向有效延伸(productive elongation)或者在啟動(dòng)子附近發(fā)生轉(zhuǎn)錄早期終止（promoter-proximal premature termination）。其中，前者由蛋白激酶復(fù)合物P-TEFb調(diào)控，它能有效促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄激活；后者由包含磷酸酶活性的INTAC復(fù)合物調(diào)控，會(huì)導(dǎo)致該輪轉(zhuǎn)錄過(guò)程的提前結(jié)束。因此，轉(zhuǎn)錄機(jī)器在啟動(dòng)子區(qū)域的命運(yùn)抉擇，被認(rèn)為是高等生物中基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的核心步驟之一，也是轉(zhuǎn)錄精準(zhǔn)調(diào)控的關(guān)鍵質(zhì)控環(huán)節(jié)。然而，相比于人們對(duì)P-TEFb介導(dǎo)的有效延伸的充分認(rèn)知，INTAC介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄早期終止的調(diào)控機(jī)制仍存在很多未解之謎。

基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程中產(chǎn)生的新生RNA（nascent RNA）可以與打開(kāi)的雙鏈DNA中的模板鏈發(fā)生堿基互補(bǔ)配對(duì)，形成RNA:DNA雜交鏈。RNA:DNA雜交鏈與未配對(duì)的單鏈DNA（single-strand DNA, ssDNA）所形成的三鏈核酸結(jié)構(gòu)被稱為R-loop。R-loops結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，通常富集于Pol II發(fā)生較高水平暫停的啟動(dòng)子區(qū)域以及活躍表達(dá)的基因上。已有研究表明，R-loop的異常累積會(huì)對(duì)基因組穩(wěn)定性造成重大威脅。一方面，R-loop中暴露的ssDNA極易受到誘變劑和核酸酶的攻擊；另一方面，R-loop會(huì)阻礙復(fù)制叉前行，誘發(fā)轉(zhuǎn)錄與復(fù)制沖突。因此，R-loop水平的精準(zhǔn)調(diào)控也是維持基因組穩(wěn)定性的重要質(zhì)控環(huán)節(jié)。然而，作為轉(zhuǎn)錄過(guò)程中廣泛產(chǎn)生的副產(chǎn)物，人們對(duì)于基因轉(zhuǎn)錄機(jī)器如何調(diào)控R-loop水平和維持基因組穩(wěn)定性的機(jī)制并不清楚。

陳飛團(tuán)隊(duì)在分析INTAC的蛋白互作質(zhì)譜結(jié)果時(shí)發(fā)現(xiàn)，INTAC與一個(gè)單鏈DNA識(shí)別復(fù)合物SOSS（Sensor of Single-Strand DNA）存在非常強(qiáng)的相互作用。SOSS在之前的研究中被發(fā)現(xiàn)主要在DNA damage repair中起作用。研究者通過(guò)一系列體內(nèi)外的生物化學(xué)以及基因組學(xué)等實(shí)驗(yàn)手段證明了SOSS-INTAC復(fù)合物在染色質(zhì)上的穩(wěn)定存在。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，SOSS-INTAC復(fù)合物主要結(jié)合在基因的啟動(dòng)子區(qū)域。SOSS中的ssDNA識(shí)別蛋白會(huì)誘導(dǎo)SOSS-INTAC與ssDNA結(jié)合，并促進(jìn)SOSS-INTAC復(fù)合物在染色質(zhì)上的招募及發(fā)揮轉(zhuǎn)錄早期終止的功能。機(jī)制研究表明，SOSS-INTAC在染色質(zhì)上的結(jié)合依賴于R-loop結(jié)構(gòu)中的ssDNA。識(shí)別R-loops之后，SOSS-INTAC通過(guò)其RNA核酸內(nèi)切酶作用誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄早期終止，同時(shí)協(xié)同RNA核酸外切酶exosome和XRN2，防止R-loops的過(guò)度積累，從而實(shí)現(xiàn)維持基因組穩(wěn)定性的功能。最后，研究者還發(fā)現(xiàn)SOSS-INTAC在細(xì)胞內(nèi)以生物大分子凝聚體的形式存在，并且這種凝聚體被破壞后會(huì)顯著影響SOSS-INTAC調(diào)控R-loops和基因組穩(wěn)定性的能力。

SOSS-INTAC的工作模型。SOSS-INTAC通過(guò)SOSS所具有的ssDNA識(shí)別能力，以生物大分子凝聚體的形式通過(guò)識(shí)別轉(zhuǎn)錄過(guò)程產(chǎn)生的R-loop結(jié)構(gòu)中的ssDNA將INTAC招募至染色質(zhì)上，發(fā)揮基因轉(zhuǎn)錄早期終止的功能；SOSS-INTAC與RNA核酸外切酶exosome和XRN2協(xié)同，抑制染色質(zhì)上R-loops過(guò)度積累，從而維持細(xì)胞內(nèi)的基因組穩(wěn)定性。

綜上所述，該研究論文首次鑒定了一個(gè)基因轉(zhuǎn)錄和基因組穩(wěn)定性調(diào)控復(fù)合物SOSS-INTAC，并揭示了其在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控和基因組穩(wěn)定性維持中的“雙重質(zhì)控”功能，是基因轉(zhuǎn)錄與基因組穩(wěn)定性交叉研究領(lǐng)域的又一突破性發(fā)現(xiàn)。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院博士后徐從玲（即將入職同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，獨(dú)立PI），浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院20級(jí)直博生李呈瑜，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院原博士后、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院助理研究員陳吉偉，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院21級(jí)直博生熊燕為本研究共同第一作者。復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院/附屬腫瘤醫(yī)院陳飛研究員和浙江大學(xué)陸華松研究員為共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06515-5