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芳基胺骨架廣泛存在于各類天然產(chǎn)物、藥物和有機材料中，通過硝基還原、Curtis、Schmidt和其它重排策略是合成芳基胺的一個成熟且不斷改進的領(lǐng)域（Scheme 1A）。Ullmann-Ma、Buchwald-Hartwig、Chan-Lam和其它交叉偶聯(lián)反應(yīng)已經(jīng)徹底改變了這一領(lǐng)域，并在工業(yè)中得到了廣泛的應(yīng)用。此外，電/光化學(xué)芳香族C-H鍵的胺化為構(gòu)建這些重要的骨架提供了一種更為經(jīng)濟的方法。然而，此類反應(yīng)常存在使用特定的預(yù)官能團化的底物、特定的導(dǎo)向基團、位點選擇性、過度活化等問題。相比之下，芳胺的從頭合成可以通過設(shè)計合理的底物來規(guī)避芳香族化學(xué)的選擇性問題。1992年，Merlic課題組（J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 8722.）利用異氰化物和Fisher鉻卡賓精心構(gòu)建了烯酮亞胺，并實現(xiàn)了D?tz-型氨基苯環(huán)化反應(yīng)（Scheme 1B）。然而，氨基苯環(huán)化經(jīng)常伴隨著茚和環(huán)丁烯酮的形成，并且表現(xiàn)出有限的官能團耐受性。盡管多步合成鉻配合物可以在一定程度上解決這個問題，但化學(xué)計量不穩(wěn)定的有機鋰試劑和有毒鉻配合物的不可避免的使用限制了其進一步發(fā)展，因此仍然迫切需要更簡潔、更安全的合成策略。近年來，異氰化物參與的Ugi反應(yīng)、Passerini反應(yīng)以及[1+n]偶極環(huán)加成反應(yīng)備受關(guān)注。理論上，兩個1,1-偶極子的偶聯(lián)可以得到一個雙鍵。相應(yīng)地，當(dāng)使用異氰化物作為關(guān)鍵的反應(yīng)底物時，可以獲得相應(yīng)的烯酮亞胺?；邳S有課題組（Org. Lett. 2022, 24, 1593; Org. Lett. 2019, 21, 2843; Eur. J. Org. Chem. 2014, 2014, 1189.）對鏻葉立德化學(xué)的廣泛研究（Scheme 1C），這里，南開大學(xué)黃有課題組報道了一種全新的無金屬參與的異氰化物和Morita-Baylis-Hillman（MBH）碳酸酯的D?tz-型氨基苯環(huán)化反應(yīng)。更具體地說，親核進攻和E2消除過程促進了交叉偶聯(lián)過程，導(dǎo)致烯酮亞胺的形成。隨后的6π-電環(huán)化和芳構(gòu)化過程完成了D?tz-型反應(yīng)（Scheme 1D）。下載化學(xué)加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以MBH 碳酸酯S1-1與異氰化物S4-1（2.0 eq.）作為模型底物，進行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Scheme 2A）。當(dāng)在乙腈溶劑中100 ^oC反應(yīng)36 h，可以76%的收率得到產(chǎn)物1。

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對苯胺的范圍進行了擴展（Scheme 2B）。首先，當(dāng)?shù)孜镏泻懈鞣N吸電子基團（如烷氧羰基、乙?；?、苯基磺?；颓杌r，均可順利進行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的4-位不同取代的苯胺產(chǎn)物2-6，收率為19-95%。同時，苯胺產(chǎn)物中的鄰位取代基團可以是芳基、烯基、炔基或烷基，如7-23，收率為26-77%。其次，2-氯-3-甲醛衍生的MBH加合物S1-24，可以24%的收率得到產(chǎn)物24。三取代烯基MBH碳酸酯，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物25-26，收率為53-91%。苯胺產(chǎn)物中的6-位取代基團可以是鹵素、烷基和炔基，如27-30，收率為45-90%。烯基酮酸酯衍生的底物，可以88%的收率得到產(chǎn)物31。此外，各種異氰化物S4還可與MBH碳酸酯S1-1順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的苯胺產(chǎn)物32-35，收率為14-67%。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者對稠合芳基胺的范圍進行了擴展（Scheme 3）。首先，2-取代的苯基MBH碳酸酯，可順利進行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的2,8-取代的萘胺產(chǎn)物36-40，收率為54-72%。多種4-取代苯基MBH碳酸酯，也能夠平穩(wěn)反應(yīng)，獲得相應(yīng)的2,6-取代萘胺產(chǎn)物41-52，收率為36-82%。3-取代的苯基MBH碳酸酯，也與體系兼容，同時獲得相應(yīng)的2,5-和2,7-取代的萘胺產(chǎn)物53-60，總收率為48-88%。此外，通過該策略還可合成一系列多取代稠合苯胺產(chǎn)物61-69，收率為46-99%。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

同時，一系列含有S-、O-和N-雜芳基的底物，均可順利進行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的稠合雜芳基胺產(chǎn)物70-85，收率為19-96%（Scheme 4A）。并且，對于雙取代的MBH碳酸酯底物，反應(yīng)能夠順利進行雙官能化反應(yīng)，獲得相應(yīng)的稠合產(chǎn)物86-92，收率為31-89%

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者對反應(yīng)的實用性進行了研究（Scheme 5）。首先，該策略可用于一些生物活性分子的后期衍生化，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物93-100，收率為33-77%（Scheme 5A）。其次，1可進行多種轉(zhuǎn)化，獲得一系列含氮化合物101-108，收率為49-100%（Scheme 5B）。此外，以103為底物，通過Sandmeyer反應(yīng)，可生成氟苯中間體109。然后，在兩種Grignard試劑的介導(dǎo)下通過Weinreb酰胺中間體110可進一步轉(zhuǎn)化為苯乙酮中間體111，這是合成氟比洛芬的關(guān)鍵中間體（Scheme 5C）。同時，通過該方法可以有效地構(gòu)建苯基磺?；〈谋桨?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">112，并在隨后的苯磺?；褪宥』Ｗo基脫除后，能夠合成啶酰菌胺的關(guān)鍵中間體114。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者還對反應(yīng)機理進行了進一步的研究（Scheme 6A）。通過Wittig反應(yīng)制備了一種關(guān)鍵中間體，該中間體可在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)，并以25%的收率得到苯胺衍生物1，進一步證實了1,1-偶極交叉偶聯(lián)途徑。同時，作者還通過DFT計算，進一步闡明反應(yīng)途徑以及反應(yīng)的選擇性（Scheme 6B）。首先，異氰化物通過親核性進攻MBH碳酸酯以啟動S_N2'過程，原位生成CO₂、^tBuO^?和INT2。^tBuO^?能夠促進E2消除，以實現(xiàn)交叉偶聯(lián)并形成烯酮亞胺INT4。隨后的6π-電環(huán)化（TS4）和^tBuOH輔助芳構(gòu)化（TS5）串聯(lián)過程，可實現(xiàn)D?tz-型氨基苯環(huán)化反應(yīng)。值得注意的是INT3和INT4可以分別進行E1cb消除（TS3’）和逆Ene反應(yīng)（TS6），生成化合物69。研究結(jié)果表明，氨基苯環(huán)化在熱力學(xué)和動力學(xué)上比氰化更有利。然而，在生成69的反應(yīng)中，空間位阻大的烯丙氧基使相應(yīng)的烯酮亞胺構(gòu)型不適合6π-電環(huán)化（Scheme 6C）。這種情況突出了這種氨基苯環(huán)化反應(yīng)的潛在化學(xué)選擇性，并為利用異氰化物作為氰源提供了新的途徑。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）