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軸手性聯(lián)芳基雙膦是一種非常有用的優(yōu)勢的配體，在金屬催化的不對稱反應(yīng)中得到了廣泛的應(yīng)用。研究表明，軸手性聯(lián)芳基雙膦配體-金屬配合物的二面角是影響不對稱催化性能的關(guān)鍵因素之一。其根本原因是二面角與靠近金屬中心的四個芳基不對稱排列形成的“手性袋”密切相關(guān)。改變二面角會影響芳基在配位膦原子上的空間位置，從而導(dǎo)致手性環(huán)境的改變（Scheme 1）。因此，開發(fā)具有二面角可調(diào)的軸手聯(lián)芳基雙膦配體至關(guān)重要。

Scheme 1. Dihedral Angle and Steric Hindrance Induced by Phosphorus Substituents

上海交通大學(xué)張萬斌教授課題組利用“角度調(diào)控”策略開發(fā)了一系列新型高效的手性配體/催化劑，并在不對稱催化反應(yīng)中取得了高效的不對稱催化效果（Acc. Chem. Res.2022, 55, 2708；CCS Chem. 2023, 5, 361；J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 20078；Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 54, 1641；Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 20814；Angew. Chem. Int. Ed.2014, 53, 1901；Chem. Commun.2014, 50, 1227；Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 2203；J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 15939；Tetrahedron Lett. 2010, 51, 2044）。最近，基于前期開發(fā)的C_n-BridgePohs，該課題組提出用柔性醚鏈代替剛性碳鏈，設(shè)計合成了新型Em n-Bridgephos配體（這里的“n”和“m”分別指醚鏈上的所有原子個數(shù)和氧原子個數(shù)），并成功應(yīng)用于α-乙酰氨基-1,3-茚二酮衍生物的對映選擇性不對稱氫化反應(yīng)（Scheme 2）。一方面，柔性醚鏈的引入能夠有效地減輕對聯(lián)苯骨架旋轉(zhuǎn)的束縛，從而獲得更大的二面角調(diào)控范圍；另一方面，含有氧和碳原子的醚鏈有更多組合的可能性，能夠提供更精細的二面角調(diào)控。下載化學(xué)加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

Scheme 2. Design of BridgePhos Ligands and Their Application

作者共設(shè)計和合成了6種具有不同醚鏈橋的Em n-BridgePhos配體（Scheme 3）。

Scheme 3. Synthesis of Em n-BridgePhos ligands

作者對Em n-BridgePhos-Rh配合物進行了X射線分析（Figure 1）。結(jié)果表明，與C_n-BridgePhos相比，Em n-BridgePhos-Rh配合物具有更大范圍的二面角（從原來的63.7-67.5°到現(xiàn)在的62.8-71.4°）；具有合適長度的醚鏈并含有較多氧原子的E3 11-BridgePhos-Rh配合物具有最大的二面角（71.4°）。

Figure 1. The Crystal Structure of (R)-Em n-BridgePhos-Rh Complexes. The dihedral angle of the biphenyl rings of the BridgePhos-Rh complexes are shown. All H atoms and counteranion (BF₄^-) are omitted for clarity. See detail crystal parameters in the Supporting Information.

作者以α-乙酰酰胺-α-苯基-1,3-茚二酮（1a）作為模型底物，對反應(yīng)條件進行優(yōu)化。首先，對C_n-BridgePhos-Rh催化體系進行了考察。實驗發(fā)現(xiàn)以(S)-C₁₀-BridgePhos-Rh催化劑，以二氯甲烷作為溶劑，在室溫下30 atm的H₂壓力下反應(yīng)12 小時，以95%的核磁收率和93%的對映選擇性得到單還原產(chǎn)物2a。實驗結(jié)果表明，二面角最大的(S)-C₁₀-BridgePhos具有最佳的對映選擇性（93% ee） (Table 1，entries 1-6)。為了考察二面角對反應(yīng)的影響，新型(S)-Em n-BridgePhos配體作為手性配體應(yīng)用于上述反應(yīng)中（entries 7-12）。結(jié)果顯示，具有最大二面角的(S)-E3 11-BridgePhos-Rh優(yōu)于其他(S)-Em n-BridgePhos配體，以97%的收率和97%的ee獲得2a。以上結(jié)果表明，手性BridgePhos-Rh催化劑的二面角對其不對稱催化行為有顯著影響。二面角的大小與反應(yīng)的對映選擇性似乎存在正向相關(guān)，具有最大二面角的(S)-E3 11BridgePhos-Rh催化劑提供了最佳的催化效果（97% ee）。

Table 1. Ligand Screening

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者考察了α,α-二取代-1,3-茚二酮加氫反應(yīng)的底物范圍（Scheme 4）。總的來說，無論在α-取代苯環(huán)的間位或?qū)ξ簧暇哂泄╇娮踊蛭娮踊鶊F的底物（1a-1m），氫化反應(yīng)均可以獲得高收率（95-97%）和優(yōu)異的對映選擇性（93-99%）。此外，α-取代苯環(huán)的不同位置具有二取代基團的底物（1n-1x）也同樣能夠以高收率和優(yōu)異的選擇性得到目標產(chǎn)物。含α-萘基的底物也以95%收率和95% ee得到產(chǎn)物2y。令人高興的是，反應(yīng)對α-位置上具有各種苯并雜環(huán)取代基的底物（1z-1ab）也具有良好的耐受性，并且獲得了高效的不對稱催化效果。

Scheme 4. Substrate Scope.Reaction conditions: 1 (0.40 mmol), [Rh(cod)₂]SbF₆ (1 mol%), (S)-Em n-BridgePhos (1.1 mol%), DCM (2 mL), H₂ (30 atm), rt, 12 h; isolated yields; ees were determined by HPLC using chiral columns; the absolute con?guration of 2a was confirmed by X-ray diffraction analysis and other products were assigned according to 2a.

接下來，作者對該不對稱氫化反應(yīng)進行放大實驗，同樣以高產(chǎn)率高對映選擇性獲得手性產(chǎn)物。該產(chǎn)物可作為關(guān)鍵中間體首次合成了手性芐基異喹啉生物堿的類似物(Scheme 5)。

Scheme 5. Gram-Scale Synthesis of 2a and the Total Synthesis of Natural Alkaloid Analogues

手性產(chǎn)物2a也可以進一步衍生轉(zhuǎn)化（Scheme 6）。

Scheme 6. The Transformations of 2a

作者還進行了DFT計算，以進一步了解氫化反應(yīng)和Em n-BridgePhos配體的立體控制能力（Scheme 7）。具體的機理如下：首先，活化的Rh催化劑與底物1（IM-1a和IM-1b）呈四邊形配位。然后H₂與配合物結(jié)合，形成IM-2a和IM-2b。由于1空間位阻較大，H₂的進入方向特異地轉(zhuǎn)到苯基的對立面；H₂通過TS-2a和TS-2b氧化加成，生成八面體Rh(III)配合物IM-3a和IM-3b。在這個步驟中，一個H原子將酰胺基團推到與另一個H原子相反的位置。因為底物1可以從IM-3a和IM-3b分離并允許IM-3a和IM-3b之間的相互轉(zhuǎn)化，高能量的TS-2a和TS-2b表明這一步驟可能是速率限制步驟，但不是立體決定步驟。事實上，IM-3a或IM-3b中羰基的解離是釋放能量的。隨后，Rh-H鍵通過TS-3a和TS-3b進行遷移插入。最后，IM-4a和IM-4b的還原消除作為該反應(yīng)的立體決定步驟。這一步驟的過渡態(tài)TS-4a和TS-4b的能量差為3.29 kcal/mol，對應(yīng)于99.2%的ee值。產(chǎn)生的IM-5a和IM-5b返回到一個四邊形。值得注意的是，當使用(S)-C₁₀-BridgePhos配體時，立體決定步驟中過渡態(tài)之間的能量差為3.03 kcal/mol，對應(yīng)于98.8%的ee值。雖然DFT可能不能提供定量準確的對映選擇性，但是ΔΔG^?的計算結(jié)果與實驗結(jié)果定性趨勢是一致的。

Scheme 7. Gibbs Energy Profile of the Overall Reaction (The Data Were Acquired at the PBE0(D3BJ)/cc-pvTz/SMDDCM Level of Theory)