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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

高度取代烯烴是廣泛使用的產(chǎn)物和合成中間體，在有機化學中有著廣泛的應用，對于其制備（特別是以立體化學富集的形式）的過程，仍然是一個重要的目標。雖然烯烴合成的經(jīng)典反應（如Wittig和Julia-Kocienski方法）可用于二取代烯烴的合成，但對于高度取代（三或四取代）烯烴的合成仍具有難度。目前，化學家們還利用烯烴復分解和交叉偶聯(lián)的催化策略實現(xiàn)了高度取代烯烴的合成。作為一種替代方法，過渡金屬催化炔烴的加氫烷基化也是合成烯烴的有效方法（Figure 1A）。Lalic課題組開發(fā)了銅催化末端炔烴的加氫烷基化反應，合成了一系列E-構(gòu)型二取代烯烴。MacMillan課題組利用金屬光氧化還原催化條件，實現(xiàn)了炔烴的脫羧加氫烷基化反應。傅堯與陸熹團隊開發(fā)了區(qū)域發(fā)散性配體控制炔烴的加氫烷基化反應。與末端炔烴相比，內(nèi)炔烴的加氫烷基化反應卻較少有相關的研究報道。近日，美國麻省理工學院Stephen L. Buchwald與匹茲堡大學劉鵬課題組報道了一種銅氫催化炔烴的加氫烷基化反應，合成了一系列Z-構(gòu)型的三取代烯烴，具有高度的立體選擇性與區(qū)域選擇性（Figure 1B）。同時，作者還提出了一種可能的反應機理，涉及銅氫化、加氫烷基化以及再生CuH的過程（Figure 1C）。 下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以炔烴衍生物1a與MeOTs（甲基源）作為模型底物，進行了相關加氫烷基化反應條件的篩選（Figure 2A）。當以CuI（3.0 mol %）作為催化劑，L5（3.0 mol %）作為配體，PhMe2SiH（2.0 equiv）作為氫化物源，NaOTMS（1.2 equiv）作為添加劑，在THF溶劑中45 oC反應4 h，可以87%的收率得到產(chǎn)物2a，r.r.為19:1。其次，作者還對銅氫化與催化劑二聚過程中配體的作用進行了DFT研究（Figure 2B）。研究結(jié)果表明，L5可通過非共價分散相互作用穩(wěn)定銅氫化過渡態(tài)、提高活性單體銅氫催化劑（6）的濃度的綜合效應加速反應的進行。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對反應的機理進行了相關的DFT研究（Figure 3）。首先，氧化加成/還原消除串聯(lián)過程需要19.6 kcal/mol的活化自由能（Figure 3A）。其次，外層解離單電子轉(zhuǎn)移（DET）途徑需要>30 kcal/mol的活化自由能（Figure 3B）。然而，涉及乙烯基銅中間體的直接SN2反應具有顯著較低的計算勢壘（ΔG?=13.5 kcal/mol，F(xiàn)igure 3C）。由于DTBM-dppf配體的空間位阻，氧化加成途徑能量上不利。相反，甲基化通過直接的SN2途徑進行，而不形成空間上更具阻礙性的Cu(III)中間體。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者對底物范圍進行了擴展（Figure 4）。首先，一系列含有雜環(huán)取代的內(nèi)炔烴衍生物，均可與MeOTs順利反應，獲得相應的產(chǎn)物2c-2k，收率為53-85%，r.r.為9:1->40:1。值得注意的是，使用d3-對甲苯磺酸甲酯也可成功地進行加氫甲基化反應，可以81%的收率得到氘甲基化產(chǎn)物2l，r.r. > 40:1。其次，通過對反應條件的再次優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，一系列一級烷基對甲苯磺酸酯，也能夠順利進行反應，獲得相應的產(chǎn)物2m-2v，收率為45-75%，r.r.為11:1->40:1。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對反應的實用性進行了研究（Figure 5）?？思壱?guī)模實驗，同樣能夠以61%收率得到產(chǎn)物2w。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

美國麻省理工學院Stephen L. Buchwald與匹茲堡大學劉鵬課題組報道了一種銅氫催化炔烴的加氫烷基化反應，合成了一系列Z-構(gòu)型的三取代烯烴，具有高度的立體選擇性與區(qū)域選擇性。同時，銅負載配體（copper-supported ligand）的選擇對于這種轉(zhuǎn)化至關重要，其中DTBM-dppf作為最佳的組合。DFT計算揭示了DTBM-取代的配體在加速炔烴銅氫化反應中發(fā)揮直接作用，涉及通過吸引分散相互作用的過渡態(tài)穩(wěn)定和非活性CuH二聚體的基態(tài)不穩(wěn)定的組合效應。此外，該策略還具有廣泛的底物范圍，可獲得一系列含有醫(yī)學相關雜環(huán)核的Z-構(gòu)型三取代烯烴衍生物。

文獻詳情：

Dennis A. Kutateladze, Binh Khanh Mai, Yuyang Dong, Yu Zhang, Peng Liu,* Stephen L. Buchwald*. Stereoselective Synthesis of Trisubstituted Alkenes via Copper Hydride-Catalyzed Alkyne Hydroalkylation. J. Am. Chem. Soc.2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c06479