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Science：光促進，非活化烯烴的分子間環(huán)丙烷化反應
來源：化學加原創(chuàng) 2023-08-10
導讀：近日，美國賓夕法尼亞州立大學(The Pennsylvania State University) Ramesh Giri課題組報道了簡單的光氧化還原催化體系，高效實現(xiàn)了非活化烯烴與活性亞甲基化合物的分子間環(huán)丙烷化反應。該反應在空氣或氧氣存在下進行，由藍光激發(fā)的光氧化還原催化劑以及碘（作為碘分子添加或由烷基碘原位生成）作為輔助催化劑共同催化下完成的。機理研究表明光敏O2在碳自由基的生成過程中起著至關(guān)重要的作用。相關(guān)成果發(fā)表在Science上，文章鏈接DOI: 10.1126/science.adg3209。
（圖片來源：Science）
環(huán)丙烷是合成復雜分子和天然產(chǎn)物的重要中間體，此外，環(huán)丙基也是生物活性分子和天然產(chǎn)物的關(guān)鍵基團（Fig. 1）。因此，環(huán)丙烷化反應是有機合成中研究最多的構(gòu)建張力環(huán)的反應之一。然而，全碳三元環(huán)也是最難制造的環(huán)之一，因為其存在較大的張力會使環(huán)非常不穩(wěn)定，從而使其在反應過程中極容易開環(huán)。盡管卡賓插入烯烴、Simmons-Smith反應、Johnson-Corey-Chaykovsky反應、Kulinkovich反應等反應過程可以實現(xiàn)環(huán)丙烷骨架的構(gòu)建，但是均在某些方面存在一定的缺陷和局限性。因此，利用簡單易得的起始原料實現(xiàn)非活化烯烴的催化環(huán)丙烷化反應具有重要意義，且具有一定的挑戰(zhàn)。最近，美國賓夕法尼亞州立大學Ramesh Giri課題組發(fā)展了簡單的光氧化還原催化體系，高效實現(xiàn)了非活化烯烴與活性亞甲基化合物的分子間環(huán)丙烷化反應。該反應在空氣或氧氣存在下進行，由藍光激發(fā)的光氧化還原催化劑或者在碘作為輔助催化劑下完成的（Fig. 2）。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。
首先，作者選用4-苯基丁烯1和丙二酸二乙酯2作為模板底物進行反應探索（Fig. 2）。通過一系列反應參數(shù)篩選，作者發(fā)現(xiàn)當使用1(0.1 mmol), 2 (0.2 mmol), 4-CzIPN (2 mol%), cHex-I (0.1 mmol), 在DMF (5.0 mL)中，440 nm藍色LED照射下，在氧氣氛圍下室溫（35-40 oC）反應3小時可以以99%的GC產(chǎn)率得到環(huán)丙烷化產(chǎn)物4，且產(chǎn)物結(jié)構(gòu)通過X-射線單晶衍射得到了驗證。在條件優(yōu)化過程中，作者得到了如下關(guān)鍵信息：1）除了cHex-I之外，其它的烷基碘化物如正丁基碘、異丁基碘和環(huán)戊基碘等均可實現(xiàn)該轉(zhuǎn)化。但烷基氯化物和烷基溴化物對反應無效；2）反應在極性溶劑DMF作溶劑時最有效，在其它極性溶劑和中等極性溶劑中反應效果欠佳；3）在氮氣氣氛下以及不存在cHex-I時反應不發(fā)生；4）當在10% O2/N2氣氛下，小量反應（0.1 mmol）時同樣高效（99%），但大量反應（10 mmol）時產(chǎn)率有所降低（82%）。隨后，作者對此轉(zhuǎn)化的反應機理進行了考察（Fig. 3）。通過對PC（光催化劑）、烷基碘和4-苯基丁烯的DMF溶液進行紫外-可見(UV-Vis)和熒光光譜分析表明，烷基碘與PC和烯烴均沒有相互作用。在標準催化條件下，作者通過與十二烷基碘和十六烷基碘化物進行反應，證實了反應中生成了甲酸烷基酯（22, 69%; 23, 72%）（Fig. 3A）。由于反應溶液在反應過程中通常會變成紅棕色，作者進一步用紫外可見光譜分析了反應混合物，并證實了I2的產(chǎn)生（Fig. 3B）。這些實驗表明，烷基自由基在催化轉(zhuǎn)化過程中并不參與PC自由基陽離子的還原。更確切地說，是由I2的水解或氧化所產(chǎn)生的I?或IO3?來提供所需的電子來實現(xiàn)PC自由基陽離子中間體的還原。基于上述實驗結(jié)果以及一系列控制實驗的結(jié)果（Fig. 3D），作者提出了此環(huán)丙烷化反應可能的反應機理（Fig. 3C）。首先，氧氣被光激發(fā)的光催化劑還原得到超氧離子O2??，并攫取活性亞甲基化合物的α-H形成α-C自由基Int-1；隨后，α-C自由基中間體Int-1與烯烴發(fā)生自由基加成形成二級碳自由基Int-2，并與氧氣反應形成過氧自由基陰離子Int-3；接下來，過氧自由基陰離子Int-3攫取分子內(nèi)的α-H形成α-C自由基Int-4，并與過氧化氫經(jīng)歷1,3-取代得到環(huán)丙基產(chǎn)物。此外，作者通過開關(guān)燈實驗得出產(chǎn)物必須在藍光照射下才能形成，由此排除了自由基鏈式機理的可能性（Fig. 3E）。
為了進一步證實I2的作用，作者在標準條件下使用5 mol% I2來替代cHex-I，可以以3小時分別以99%（O2氛圍下），89%（空氣氛圍下）和83%（10% O2/N2氛圍下）的產(chǎn)率得到環(huán)丙烷化產(chǎn)物4（Fig. 4A）。分子內(nèi)競爭實驗表明反應中并不涉及到卡賓中間體的形成（Fig. 4B）。1,3-SN2取代的環(huán)丙烷化反應通常需要堿來實現(xiàn)去質(zhì)子化從而生成親核碳試劑。相反的是，在目前的反應條件下，堿對環(huán)丙烷化反應是不利的（Fig. 4C）。在沒有烯烴存在的催化條件下，使用0.5當量的I2與丙二酸二乙酯進行對照實驗，并沒有觀察到α-碘和α,α-二碘化產(chǎn)物的生成，且未反應的丙二酸二乙酯以75%的收率回收（Fig. 4D）。當使用α-碘代丙二酸二乙酯作為還原劑時并沒有得到產(chǎn)物4，而以77%的產(chǎn)率觀察到了1,2-碘甲酰化產(chǎn)物（Fig. 4E）。當使用1,3-二酮在碘存在下，不加烯烴時可以以31%的產(chǎn)率得到α-碘代二酮以及14%的產(chǎn)率得到1,2,3-三酮，并以48%的收率回收了1,3-二酮（Fig. 4F）。然而，當使用α-碘代二酮或α-碘代二酮和α,α-二碘代二酮混合（2:3）在標準條件下反應時，作者均未觀察到環(huán)丙基化產(chǎn)物4的生成，而是觀察到了1,2,3-三酮和1,2-碘甲?；a(chǎn)物。由此進一步證實了α-碘代二酮和α,α-二碘代二酮中間體并不能得到環(huán)丙基化產(chǎn)物（Fig. 4G，4H）。上述實驗清晰的表明了α-碘代二酮和α,α-二碘代二酮既不是反應的底物，也不是反應的中間體。反應最有可能是通過光激發(fā)，氧氣介導，PC*/I2-催化的反應路徑發(fā)生的。其中氧氣可以促使丙二酸酯α-C自由基的形成并捕獲二級碳自由基完成關(guān)環(huán)。
接下來，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進行了考察（Fig. 5）（Fig. 6）。實驗結(jié)果表明，不同取代的活性亞甲基化合物，包括二酮類、丙二腈類、氰酯類、氰酮類、酮酯類、磺?；〈孽ヮ?、磺酰基取代的氰類等均可兼容，以40-98%的產(chǎn)率得到相應的環(huán)丙烷化產(chǎn)物36-54（Fig. 5）。此外，不同取代的端炔、內(nèi)炔均可順利參與反應，以48-95%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物55-78。遺憾的是，苯乙烯和共軛二烯烴不能參與此轉(zhuǎn)化。值得注意的是，含有活性分子骨架衍生物的烯烴類底物，如estrone、cholesterol、cholesterol、α-tocopherol、theobromine、loxoprofen、indomethacin、ketorolac、penicillin G、quinine、cinchonidine等均可順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以43-92%的產(chǎn)率得到相應的環(huán)丙基化產(chǎn)物79-92，由此證明了此轉(zhuǎn)化的實用性，并為這些生物活性分子的后期修飾提供了新的途徑（Fig. 6）。
Ramesh Giri課題組發(fā)展了簡單的光/碘共催化反應體系，高效實現(xiàn)了非活化烯烴與活性亞甲基化合物的分子間環(huán)丙烷化反應。其中，反應中的碘可以來源于碘分子的添加或由烷基碘原位生成。此轉(zhuǎn)化具有良好的底物適用性和官能團兼容性，并可以實現(xiàn)一系列生物活性分子衍生物的環(huán)丙烷化，展現(xiàn)出了良好的實用性。機理研究表明光敏O2在碳自由基的生成過程中起著至關(guān)重要的作用。此反應的發(fā)展為非活化烯烴的催化環(huán)丙烷化提供了新的途徑。 文獻詳情：
Dhruba P. Poudel, Amrit Pokhrel?, Raj Kumar Tak?, Majji Shankar, Ramesh Giri*. Photosensitized O2 enables intermolecular alkene cyclopropanation by active methylene compounds. Science, 2023, 381, 545-553. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg3209.
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