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放射醫(yī)學(xué)與輻射防護(hù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室史海斌教授課題組與蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院范國(guó)華教授合作在酶控siRNA藥物遞送克服腫瘤乏氧抗腫瘤光動(dòng)力治療方面取得新進(jìn)展，相關(guān)成果以“Furin Enzyme-Responsive siRNA Delivery System for Efficient Anti-Hypoxia Assisted Cancer Photodynamic Therapy”為題于7月6日在線發(fā)表在國(guó)際知名雜志CCS. Chemistry.上，論文鏈接：https://www.chinesechemsoc.org/doi/10.31635/ccschem.023.202302777。

傳統(tǒng)基因干擾療法（RNAi）通過(guò)沉默靶基因的表達(dá)被證明是一種非常有前途的治療癌癥和其它疾病的手段。然而由于其存在遞送效率低、穩(wěn)定性差、基因沉默效率不高、系統(tǒng)毒性大等問(wèn)題，嚴(yán)重制約了其更廣泛的臨床應(yīng)用。因此，發(fā)展高效穩(wěn)定的siRNA遞送系統(tǒng)對(duì)于實(shí)現(xiàn)腫瘤等重大疾病的精準(zhǔn)診治意義重大。由于多肽分子具有合成簡(jiǎn)單、免疫原性低、生物相容性好、親和力高和成本低等特點(diǎn)，是一種極具潛力的siRNA 遞送載體。此外，改善腫瘤乏氧微環(huán)境是提升腫瘤治療敏感性的有效途徑。故研發(fā)精準(zhǔn)高效的Hif-1α siRNA腫瘤遞送系統(tǒng)面臨著較大的挑戰(zhàn)。

在前期工作中，史海斌課題組在智能響應(yīng)性腫瘤診療策略研究方面開展了大量工作（Angew. Chem. Int. Ed., 2023, e202218969；Nat. Commun., 2022, 13, 1685；J. Am. Chem. Soc., 2022, 144, 23061；Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 23805；J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 21502；J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 3265；Adv. Mater.,2017, 29, 1604894）。在最新研究進(jìn)展中，針對(duì)上述難題，蘇州大學(xué)蘇州醫(yī)學(xué)院史海斌教授與蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院范國(guó)華教授等合作以RVRRKC多肽為骨架，通過(guò)共價(jià)鍵將P18和DOTA-Gd引入，構(gòu)建了可與Hif-1α siRNA自組裝形成尺寸約為220 nm納米顆粒的siRNA遞送載體RVRR-P18-Gd。該系統(tǒng)主要由三部分組成：正電性的弗林酶多肽底物 Arg-Val-Arg-Arg (RVRR)用于吸附siRNA，螯合Gd (III) 的DOTA用于磁共振成像，和紅紫素18 (P18)為光敏劑。首先，RVRR-P18-Gd分子通過(guò)靜電吸附與Hif-1α siRNA在緩沖液中自組裝成穩(wěn)定的納米顆粒，有效提高siRNA的體內(nèi)穩(wěn)定性并延長(zhǎng)了其循環(huán)周期。然后，腫瘤過(guò)表達(dá)弗林蛋白酶調(diào)控Hif-1α siRNA在腫瘤區(qū)域選擇性釋放，抑制癌細(xì)胞中Hif-1α的表達(dá)，增強(qiáng)其光動(dòng)力治療的敏感性，實(shí)現(xiàn)對(duì)小鼠HCT116腫瘤生長(zhǎng)的有效抑制。該研究工作發(fā)展了一種抗乏氧腫瘤光動(dòng)力治療的普適性方法，為實(shí)現(xiàn)腫瘤精準(zhǔn)診療提供了有用方案。

圖1.弗林蛋白酶介導(dǎo)的Hif-1α siRNA腫瘤精準(zhǔn)遞送用于抗乏氧腫瘤光動(dòng)力治療

首先，將RVRR@Hif-1α siRNA與弗林蛋白酶共孵育，發(fā)現(xiàn)納米藥物在6小時(shí)后逐漸解組裝成小尺寸的納米顆粒 (～25 nm)，同時(shí)伴隨著弗林蛋白酶濃度依賴的Hif-1α siRNA緩釋，表明該體系可用于Furin介導(dǎo)的Hif-1α siRNA藥物可控遞送，這為后續(xù)開展體內(nèi)外腫瘤治療研究奠定了基礎(chǔ)。隨后我們?cè)诩?xì)胞層面利用RVRR@Hif-1α siRNA開展了siRNA的遞送與腫瘤治療研究，通過(guò)活（綠色）死（紅色）細(xì)胞染色和MTT實(shí)驗(yàn)，證實(shí)RVRR@Hif-1α siRNA具有優(yōu)異的殺死癌細(xì)胞能力。由于Hif-1α siRNA腫瘤細(xì)胞的選擇性釋放使結(jié)腸癌細(xì)胞中Hif-1α 蛋白的表達(dá)水平大幅下調(diào)，同時(shí)引起了下游腫瘤干細(xì)胞指標(biāo) CD133的明顯降低，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果直接證實(shí)了降低腫瘤乏氧微環(huán)境可有效提高腫瘤細(xì)胞治療的敏感性。進(jìn)一步構(gòu)建了小鼠皮下HCT116腫瘤模型，通過(guò)尾靜脈注射RVRR@Hif-1α siRNA，結(jié)合光動(dòng)力治療，開展了活體結(jié)直腸癌腫瘤的成像與治療研究。研究結(jié)果顯示，大部分小鼠的腫瘤得到有效治愈?？傊?，本工作研發(fā)了一種集腫瘤成像與治療一體化的新型酶控siRNA 遞送系統(tǒng)，顯著增強(qiáng)了腫瘤的光動(dòng)力治療敏感性，實(shí)現(xiàn)了結(jié)直腸癌腫瘤的精準(zhǔn)高效光動(dòng)力治療。該研究不僅發(fā)展了一種腫瘤基因遞送新方法，還為增強(qiáng)腫瘤治療敏感性進(jìn)而提升治療效率提供了有效工具。

本論文第一作者為蘇州大學(xué)已畢業(yè)博士研究生現(xiàn)在德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心從事博士后研究的葉舒岳。放射醫(yī)學(xué)與輻射防護(hù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室史海斌教授和蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院范國(guó)華教授為本論文的通訊作者，蘇州大學(xué)為該論文第一單位。該工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金面上及放射醫(yī)學(xué)與輻射防護(hù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題等項(xiàng)目的共同資助。