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近日，西湖大學(xué)王兆彬團隊在《美國化學(xué)會志》發(fā)表了題為“Ti-Catalyzed Modular Ketone Synthesis from Carboxylic Derivatives and?gem-Dihaloalkanes”的研究論文。他們發(fā)展了一種新型鈦催化反應(yīng)體系，實現(xiàn)從羧酸及其衍生物與偕二鹵代烷烴到酮類產(chǎn)物的模塊化制備。該方法使用商品化的Cp₂TiCl₂（二氯二茂鈦）為催化劑，鎂粉或鋅粉為還原劑，三甲基氯硅烷為解離試劑。機理實驗推測反應(yīng)體系生成的鈦卡賓物種或偕二金屬物種是反應(yīng)的活性中間體。該反應(yīng)具有溫和的反應(yīng)條件、廣泛的底物范圍以及良好的官能團兼容性，為該反應(yīng)的后續(xù)應(yīng)用打下了堅實的基礎(chǔ)。

西湖大學(xué)理學(xué)院王兆彬研究員為該工作的通訊作者，團隊成員倪嘉斌博士和博士研究生夏小文為文章共同第一作者，西湖大學(xué)分子科學(xué)公共實驗平臺顧丹玉參與了部分工作。

圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c04009

酮類化合物普遍存在于一些天然產(chǎn)物和生物活性分子中，并且可以作為合成砌塊進行進一步轉(zhuǎn)化。因此如何實現(xiàn)酮類化合物的高效制備，得到了有機化學(xué)家們廣泛的關(guān)注。傳統(tǒng)的制備方法，如Weinreb酮合成法等，通常需要使用高活性的金屬試劑作為反應(yīng)組分，因此限制其官能團兼容性。此外，近年來通過過渡金屬催化的還原偶聯(lián)反應(yīng)來制備酮類化合物的方法取得了巨大的突破。通常在鈀或鎳催化條件下，利用羧酸衍生物如酰氯、酸酐、酯或酰胺作為反應(yīng)底物，通過還原偶聯(lián)反應(yīng)實現(xiàn)酮類化合物的高效合成。但這類方法主要依賴于活化的羧酸衍生物的轉(zhuǎn)化，而關(guān)于非活化羧酸、酯以及酰胺到酮類化合物的通用且模塊化的合成方法目前尚未報道。羧酸具有廣泛的商品化來源，因此實現(xiàn)羧酸到酮類化合物的高效轉(zhuǎn)化，其合成效率將得到極大的提高（圖一）。

圖一.?從羧酸衍生物到酮類化合物的代表性合成方法（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

鈦是地球第二大量豐過渡金屬。鈦催化劑具有多種價態(tài)（+2，+3，+4）和高親氧性，在精細化學(xué)品合成中作為高效催化劑受到有機化學(xué)家們越來越多的關(guān)注。早期研究利用鈦金屬試劑，能夠?qū)崿F(xiàn)酯或酰胺的烯基化反應(yīng)，得到烯醇或烯胺類化合物。但這類反應(yīng)的局限在于需要使用當(dāng)量的鈦金屬試劑，并且這類反應(yīng)無法實現(xiàn)非活化羧酸的烯基化反應(yīng)。

西湖大學(xué)王兆彬團隊自建組開始一直在低價鈦催化的羰基化合物高值轉(zhuǎn)化方向開展研究工作。前期該團隊已實現(xiàn)鈦催化羧酸衍生物和末端烯烴的非對映選擇性環(huán)丙烷化反應(yīng)（J. Am. Chem. Soc.?2022,?144,?7889–7900）。最近，該團隊利用新型鈦催化反應(yīng)體系，以羧酸及其衍生物和偕二鹵代烷烴作為底物，通過串聯(lián)烯基化反應(yīng)/親電官能團化轉(zhuǎn)化，實現(xiàn)了酮類化合物的模塊化合成。該研究首次實現(xiàn)了鈦催化非活化羧酸的烯基化反應(yīng)，反應(yīng)具有廣泛的官能團兼容性，并且適用于生物活性分子的后期修飾。此外，a-位含有多種官能團取代的酮類化合物以及手性酮類化合物，也能夠通過此方法制備。

隨后，我們對羧酸及其衍生物和偕二氯代烷烴的底物范圍進行了考察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：該反應(yīng)對非活化的羧酸、酯和酰胺均表現(xiàn)出良好的活性和選擇性，并且適用于多種偕二鹵代烷烴的相應(yīng)轉(zhuǎn)化，能以中等到良好的收率獲得一系列含有多種官能團取代的雙烷基或芳基烷基酮類化合物。該反應(yīng)對多種取代基（烷基氟，呋喃，四氫吡喃、噻吩，吲哚，內(nèi)烯烴，羥基等）具有良好的兼容性。對于手性羧酸如(S)-布洛芬、(R)-2-四氫呋喃甲酸等具有較好的反應(yīng)結(jié)果，能以中等的收率和優(yōu)異的手性保持得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物。此外，該轉(zhuǎn)化同樣適用于一些天然產(chǎn)物及藥物分子衍生物（甲氰菊酸、石膽酸、(+)-薄荷氧基乙酸、吉非羅齊、硬脂酸等）的后期修飾（圖二）。

圖二.?部分底物展示

考慮到鎂粉作為還原劑可能對一些敏感基團無法兼容，我們進一步開發(fā)了利用鋅粉作為還原劑，偕二溴代烷烴作為偶聯(lián)組分的兼容性更好的酮類化合物合成方法。隨后，通過對反應(yīng)底物范圍進行考察，發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)對酯和酰胺均表現(xiàn)出良好的活性和選擇性，并且適用于多種偕二溴代烷烴的相應(yīng)轉(zhuǎn)化，能以中等到良好的收率獲得一系列含有多種官能團取代的雙烷基或芳基烷基酮類化合物。該反應(yīng)對多種取代基（氟，呋喃，四氫吡喃、噻吩，吲哚，烯烴等）具有良好的兼容性。此外，該轉(zhuǎn)化同樣適用于一些天然產(chǎn)物及藥物分子衍生物（油酸、花生四烯酸、吲哚美辛、丙磺舒、阿達帕林、2,4-D、?敵草胺、D-葡萄糖酸內(nèi)酯、香紫蘇內(nèi)酯等）的后期修飾（圖三）。

圖三.?部分底物展示

通過一系列機理研究，如控制實驗，EPR實驗和核磁實驗等，并結(jié)合已有文獻報道，作者提出了以下可能的催化循環(huán)（圖四）。

圖四.?反應(yīng)機理循環(huán)（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

綜上所述，該項研究工作實現(xiàn)了鈦催化從羧酸及其衍生物和偕二鹵代烷烴到酮類化合物的模塊化合成，為多種不同取代基的酮類化合物合成提供了一種簡單實用的方法。并且該方法首次實現(xiàn)了羧酸直接轉(zhuǎn)化得到酮類化合物，具有廣泛的底物范圍。

該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、浙江省領(lǐng)軍型創(chuàng)新團隊引進計劃和西湖大學(xué)的資助。

王兆彬博士簡介

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