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NIR-I（700-1000 nm）和NIR-II（1000-1700 nm）染料因其對皮膚和組織的強(qiáng)穿透力而在生物成像領(lǐng)域備受青睞。目前商用近紅外染料ICG和IRdye800CW存在著生物偶聯(lián)效果較差的缺陷。此外，ZW800-1作為一種近紅外離子型染料，因其親水性和腎臟代謝清除速率快等優(yōu)勢而被廣泛應(yīng)用。然而，由于ZW800-1分子骨架中親核位點(diǎn)的存在導(dǎo)致其在生理環(huán)境下易受到生物分子的“進(jìn)攻”，從而導(dǎo)致熒光信號丟失，不利于長時(shí)間動(dòng)態(tài)示蹤。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

Scheme 1. （a）分子的設(shè)計(jì)概念和（b）化學(xué)結(jié)構(gòu)

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于此，作者發(fā)展了設(shè)計(jì)合成NIR-I花菁染料的新方法（Scheme 1），即分子的平面骨架由2個(gè)或者4個(gè)側(cè)鏈基團(tuán)進(jìn)行“保護(hù)”，該“雙帶隔離”型的共軛NIR-I和NIR-II染料表現(xiàn)出性能的提升。作者利用該策略合成了dsZW800-1分子，由此解決了ZW800-1的熒光信號減弱問題。此外，所合成的分子dsZW1015的吸收和發(fā)射峰位置更是達(dá)到了NIR-II發(fā)射區(qū)域，再次證明了該設(shè)計(jì)策略的通用性。最后，dsZW1015與抗體進(jìn)行偶聯(lián)后的探針還實(shí)現(xiàn)了對腫瘤小鼠的體內(nèi)NIR-II成像。

Scheme 2. 中間體4和化合物dsZW800-1的合成路線

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

dsZW800-1的合成過程如Scheme 2所示。關(guān)鍵合成中間體是未束縛染料3，在溫和的條件下通過將前體1中的4'-氯原子用含有兩個(gè)末端端點(diǎn)為偶氮基團(tuán)的酚2進(jìn)行置換而組裝而成。隨后的皂化反應(yīng)將3轉(zhuǎn)化為未束縛染料4，然后通過銅催化的偶氮基-炔烴環(huán)加成反應(yīng)，將兩個(gè)側(cè)鏈帶連接起來，產(chǎn)率達(dá)62%。

Figure 1. （a）dsZW800-1晶體結(jié)構(gòu)的側(cè)視和端視圖；（b）dsZW800-1晶體結(jié)構(gòu)中的層間距

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

單晶結(jié)構(gòu)側(cè)面證實(shí)了分子內(nèi)屏蔽效應(yīng)的存在（Figure 1）。一般情況下，七甲川花菁染料中的滑移面分子間距在3.5-5 ?，而dsZW800-1中熒光分子的間距為9 ?。因此，在聚集態(tài)下，“雙帶”基團(tuán)可以增大分子間距，減小染料的偶極-偶極相互作用。相比于ZW800-1而言，dsZW800-1的最大吸收和發(fā)射峰位置沒有明顯變化，而在水溶液中的熒光量子產(chǎn)率則有所提升。這也意味著“雙帶隔離”策略能夠有效抑制染料分子與周圍水環(huán)境作用所產(chǎn)生的非輻射躍遷過程。

Figure 2. 光照射下化合物的光穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者利用氙燈照射ZW800-1、4和dsZW800-1的PBS緩沖溶液。通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知，光學(xué)穩(wěn)定性的強(qiáng)弱順序依次為4 > dsZW800-1和ZW800-1（Figure 2）。4和dsZW800-1穩(wěn)定性的提高得益于位阻屏蔽基團(tuán)能夠有效降低氧氣的光敏化速率，抑制生物分子與單線態(tài)氧的相互作用。 

Figure 3. （a）ZW800-1和GSG的反應(yīng)產(chǎn)物；（b）染料穩(wěn)定性比較

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下來，作者將三種染料與谷胱甘肽（GSH）在PBS緩沖液中進(jìn)行培養(yǎng)。親核基團(tuán)發(fā)生反應(yīng)后很容易造成花菁染料的吸收峰位置發(fā)生紅移（Figure 3a）。通過采集不同培養(yǎng)時(shí)間下染料的發(fā)光強(qiáng)度可知，具有“雙帶隔離”保護(hù)的dsZW800-1能夠十分有效地抑制分子中的親核位點(diǎn)發(fā)生反應(yīng)，從而降低在生理環(huán)境下探針熒光信號丟失的風(fēng)險(xiǎn)（Figure 3b）。

Figure 4. （a）室溫下Pan-dsZW800-1在PBS緩沖液中的吸收光譜；（b）不同時(shí)間段Pan-dsZW800-1染料在荷瘤小鼠體內(nèi)的成像信噪比；（c）小鼠的體內(nèi)熒光圖像；（d）小鼠體內(nèi)不同器官的明場、熒光照片和（e）熒光信號分布

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者還對dsZW800-1的體內(nèi)成像性能進(jìn)行了考察，即將染料與Panitumumab （Pan）抗體相連。偶聯(lián)抗體后的Pan-dsZW800-1的激發(fā)波長為772 nm，熒光光譜與dsZW800-1一致（Figure 4a），表明染料未發(fā)生聚集。此外，借助商用近紅外體內(nèi)成像裝置可以看出探針在注射72 h后的成像信噪比達(dá)到8，肝臟處的熒光信號可忽略不計(jì)（Figure 4b-c）。同時(shí)，檢測提取小鼠的各個(gè)臟器的熒光信號也說明Pan-dsZW800-1具有很高的腫瘤特異性（Figure 4d-e）。

Scheme 3.化合物dsZW1015的合成路線

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了進(jìn)一步提高染料的發(fā)射波長，作者設(shè)計(jì)合成了NIR-II發(fā)射的分子dsZW1015（Scheme 3）。通過將dsZW1015中的琥珀酰亞胺酯基團(tuán)與Pan相連，得到的PandsZW1015在1000 nm處表現(xiàn)為強(qiáng)吸收峰，并且沒有明顯的染料聚集現(xiàn)象（Figure 5a）。此外，在注射探針72 h后，腫瘤部位仍能保持很高的熒光信號值（Figure 5b）。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)再次證明了將dsZW1015與特異性抗體偶聯(lián)后，探針可有效地被用于NIR-II成像當(dāng)中（Figure 5c）。

Figure 5. （a）室溫下Pan-dsZW1015在PBS緩沖液中的吸收光譜；（b）不同時(shí)間段Pan-dsZW1015染料在荷瘤小鼠體內(nèi)的成像信噪比；（c）注射/未注射Pan-dsZW1015染料的小鼠明場和熒光圖像

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

美國圣母大學(xué)Bradley D. Smith教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一系列高性能的七甲川花菁染料。與傳統(tǒng)NIR-I染料ZW800-1相比，dsZW800-1展現(xiàn)出明亮發(fā)射以及更好的化學(xué)穩(wěn)定性。此外，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)還表明dsZW800-1更適合作為用于動(dòng)態(tài)追蹤的靶向探針。通過空間屏蔽和平衡電荷的結(jié)構(gòu)組合，對dsZW1015中熒光染料的增強(qiáng)疏水性進(jìn)行抵消，從而產(chǎn)生標(biāo)記有染料的抗體，有效地用于活體小鼠的近紅外II區(qū)腫瘤熒光成像。探針的理性分子設(shè)計(jì)法則也為后續(xù)“比率型”和“on-off”近紅外探針的發(fā)展提供了參考。