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JACS:英國牛津大學(xué)Stephen P. Fletcher課題組通過芳基硼酸和吡啶催化對映選擇性合成3-哌啶衍生物

來源:化學(xué)加原創(chuàng)      2023-06-26
導(dǎo)讀:近日,英國牛津大學(xué)Stephen P. Fletcher課題組報(bào)道了一種吡啶和sp2-雜化硼酸的交叉偶聯(lián)反應(yīng),合成了一系列對映體富集的3-哌啶衍生物。其中,該反應(yīng)涉及Rh-催化芳基、雜芳基或乙烯基硼酸與苯基吡啶-1(2H)-羧酸酯的不對稱還原Heck反應(yīng),生成了一系列3-取代四氫吡啶中間體,具有高產(chǎn)率、優(yōu)異的對映選擇性以及廣泛的官能團(tuán)兼容性。此外,該策略主要涉及三步過程,即(1)吡啶的部分還原;(2)Rh-催化不對稱碳金屬化;(3)另一種還原可合成多種對映體富集的3-哌啶衍生物,如臨床藥物丙克拉莫與尼拉帕尼。文章鏈接DOI:10.1021/jacs.3c05044

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(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.

正文

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(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.

目前,化學(xué)家們已探索了多種合成對映體富集的3-取代哌啶的方法。然而,哌啶環(huán)的逐步構(gòu)建經(jīng)歷了漫長的合成,并且需要化學(xué)計(jì)量手性砌塊或拆分來控制絕對立體化學(xué)。同時(shí),3-哌啶合成的直接方法依賴于吡啶的對映選擇性還原或官能團(tuán)化反應(yīng)。雖然吡啶的去芳構(gòu)化本身是一個(gè)高能的過程,但一種廣泛使用的規(guī)避策略是吡啶鎓的還原或官能團(tuán)化反應(yīng)。此外,吡啶鎓的固有反應(yīng)性允許在2-、4-或6-位進(jìn)行親核加成,生成2-或4-取代哌啶衍生物(Scheme 1A)。然而,使用這種方法獲得3-取代哌啶是不可行的。銠催化芳基硼酸與外消旋哌啶基烯丙基氯化物的不對稱Suzuki-Miyaura型偶聯(lián)反應(yīng)是合成取代四氫哌啶的方法,在進(jìn)一步還原后,哌啶具有高度的對映選擇性,但該反應(yīng)需對底物進(jìn)行多步合成。近日,英國牛津大學(xué)Stephen P. Fletcher課題組報(bào)道了一種Rh-催化二氫吡啶的不對稱碳金屬化反應(yīng),合成了一系列對映體富集的3-取代四氫吡啶。同時(shí),通過對四氫吡啶產(chǎn)物的進(jìn)一步的還原,可合成一系列對映體富集的3-哌啶衍生物(Scheme 1B)。下載化學(xué)加APP到你手機(jī),更加方便,更多收獲。

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(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.

通過對多種二氫吡啶的合成后發(fā)現(xiàn),苯基氨基甲酸酯保護(hù)的二氫吡啶(1a)被分離為白色固體,并且可通過重結(jié)晶獲得高純度的起始原料,收率為72%(Scheme 2)。

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首先,作者以苯基氨基甲酸酯保護(hù)的二氫吡啶1a與苯硼酸2a作為模型底物,進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選(Table 1)。當(dāng)以[Rh(cod)(OH)]2(3 mol %)作為催化劑,(S)-Segphos(7 mol %)作為配體,Aq. CsOH(2.0 equiv)作為堿,在THP:toluene:H2O(1:1:1)混合溶劑中70 oC反應(yīng)20 h,可以81%的分離收率得到產(chǎn)物3a,ee為96%。

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(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后,作者對芳基硼酸的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展(Scheme 3)。首先,芳基硼酸的4-和3-位含有一系列不同電性的取代基時(shí),均可順利反應(yīng),獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3b-3x,收率為37-80%,ee為83-99%。其次,芳基硼酸的2-位含有鹵素取代時(shí),反應(yīng)效率較差,僅獲得25%收率的產(chǎn)物3y,ee為99%。此外,萘基硼酸、二取代芳基硼酸、雜芳基硼酸以及烯基硼酸,也是合適的底物,獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3z-3al,收率為35-81%,ee為86-99%。

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(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.

緊接著,作者對二氫吡啶和二氫喹啉的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展(Scheme 4)。首先,當(dāng)二氫吡啶底物中R為-4-OMe-Ph、-OMe、-OiPr和-OBn時(shí),均可與苯硼酸順利反應(yīng),獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3am-3ap,收率為68-86%,ee為97-99%。雖然2-甲基二氫吡啶衍生物,能夠獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3aq(收率為57%,91%ee),但4-甲基二氫吡啶衍生物未能進(jìn)行相應(yīng)的反應(yīng)(如3ar)。其次,一系列不同取代的二氫喹啉衍生物,也能夠順利進(jìn)行反應(yīng),獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3as-3av,收率為80-85%,ee為85-90%。然而,該反應(yīng)也未能獲得產(chǎn)物3aw

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緊接著,作者對反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究(Scheme 5)。首先,1a的克級規(guī)模實(shí)驗(yàn),同樣能夠以81%收率和96%ee得到產(chǎn)物3a。其次,3a在NBS/MeOH/DCM條件下進(jìn)行溴化反應(yīng),可以86%的收率得到化合物4,dr為4:1。3a通過簡單的加氫/脫保護(hù)后,可以兩步76%的總收率得到化合物5(Scheme 5A)。其次,3r通過簡單的加氫/脫保護(hù)后,可以兩步72%的總收率得到化合物6,其是合成(-)-丙克拉莫的前體(Scheme 5B)。此外,3k通過簡單的加氫/脫保護(hù)后,可以兩步68%的總收率得到化合物7,其是合成尼拉帕尼的前體(Scheme 5C)。

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(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.

為了進(jìn)一步了解反應(yīng)的機(jī)理,作者進(jìn)行了氘標(biāo)記實(shí)驗(yàn)(Scheme 6A)。研究表明,二氫吡啶沒未發(fā)生1,4-Rh遷移,二氫喹啉發(fā)生了1,4-Rh遷移?;谏鲜龅难芯恳约跋嚓P(guān)文獻(xiàn)的查閱,作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程(Scheme 6B)。首先,L1與Rh(cod)(OH)]2配位,生成配合物I。配合物I與芳基硼酸進(jìn)行轉(zhuǎn)金屬化,生成配合物II。1a1h通過碳金屬化后生成配合物III。作者認(rèn)為,二氫吡啶衍生的配合物III在水存在下經(jīng)歷了區(qū)域選擇性原位去金屬化,生成目標(biāo)產(chǎn)物3a并再生配合物I以完成催化循環(huán)(Type 1)。然而,衍生自二氫喹啉的配合物III則發(fā)生了1,4-Rh遷移,可能通過中間體IV生成中間體V。最后,在水存在下,中間體V通過原位去金屬化,生成目標(biāo)產(chǎn)物3as并再生配合物I以完成催化循環(huán)(Type II)。

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(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.

總結(jié)

英國牛津大學(xué)Stephen P. Fletcher課題組報(bào)道了一種新型的合成對映體富集哌啶衍生物的策略,涉及高度區(qū)域和對映選擇性的Rh-催化二氫吡啶的碳金屬化合成3-取代的四氫吡啶的過程。該方法具有廣泛的官能團(tuán)耐受性,可以在克級規(guī)模上進(jìn)行,并且是合成對映體富集哌啶的有價(jià)值的前體。通過對丙克拉莫與尼拉帕尼的形式合成,進(jìn)一步證明了反應(yīng)的實(shí)用性。此外,四氫吡啶產(chǎn)物含有有用的官能團(tuán),這使得它們可作為復(fù)雜合成靶標(biāo)的前體,如高度官能團(tuán)化的三取代哌啶衍生物4

文獻(xiàn)詳情:

文獻(xiàn)詳情:Sourabh Mishra, Sedef Karabiyikoglu, Stephen P. Fletcher*. Catalytic Enantioselective Synthesis of 3?Piperidines from Arylboronic Acids and Pyridine. J. Am. Chem. Soc. 2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c05044

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