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　胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體是當前治療II型糖尿病和肥胖癥最受關注的藥物靶標之一。GLP-1受體激動劑不僅能促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌和降低血糖，還能延遲胃排空、抑制食欲，從而減輕體重。GLP-1受體激動劑司美格魯肽能夠降低糖化血紅蛋白水平接近1.8%、降低體重超過15%，被認為是革命性的治療肥胖癥產品。2022年，司美格魯肽的全球銷售額為108億美元，2023年預期銷售額將超過200億美元。

　　然而，現(xiàn)有的GLP-1受體激動劑均為大分子多肽藥物，存在著用藥依從性差、產能低、治療成本高等限制。小分子藥物因其口服使用便捷、易于生產、價格低廉等優(yōu)勢，無疑能夠彌補肽類藥物的缺點。近年來，小分子GLP-1受體激動劑的研究已經成為制藥領域的前沿熱點。從已公布的數(shù)據(jù)看，它們在降糖減重方面的效果可以媲美司美格魯肽，凸顯了小分子GLP-1受體激動劑的巨大潛力。

　　2023年6月7日，中國科學院上海藥物研究所沈建華課題組和謝欣課題組合作，在Journal of Medicinal Chemistry上發(fā)表了題為“Discovery of Novel 5,6-Dihydro-1,2,4-triazine Derivatives as Efficacious Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists”的文章，報道了合作團隊在小分子GLP-1受體激動劑的研究中所取得的階段性進展。

　　研究團隊首先設計了一種新穎的5,6-二氫-1,2,4-三嗪環(huán)來代替danuglipron中的哌啶環(huán)，成功消除了化合物對hERG通道的抑制作用，降低了心臟毒性風險；緊接著，團隊開展了系統(tǒng)的構效關系研究和藥代動力學性質評價，鑒定出GLP-1受體激動活性提高7倍、口服可吸收的化合物42。在人源GLP-1受體轉基因小鼠模型上開展的口服糖耐量實驗和飲食抑制實驗顯示，相比于danuglipron，化合物42表現(xiàn)出更加顯著、更加持久的控制血糖和減少攝食的效果，為開發(fā)臨床療效更好的小分子GLP-1受體激動劑奠定了基礎。

　　本研究在線發(fā)表后，受到了JMC雜志主編Craig Lindsley博士在其個人主頁上的評論和推薦。后續(xù)研究中，合作團隊以42為先導化合物進行結構優(yōu)化發(fā)現(xiàn)了活性更高、藥代動力學性質更好、口服藥效更加顯著的臨床前候選化合物，相關研究將在不久之后進行報道。

JMC主編Craig Lindsley在個人主頁上介紹該項工作

　　上海藥物所博士生陳麗麗和國科大杭州高等研究院藥物科學與技術學院博士后贠盈為本文共同第一作者。上海藥物所謝欣研究員和王凱副研究員為本文共同通訊作者。本研究得到了上海藥物所高召兵團隊、許葉春團隊和劉佳博士的大力支持和幫助，以及國家自然科學基金、中科院青促會人才等項目的資助。

　　全文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c00320