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細(xì)胞-細(xì)胞相互作用是生命過程中最基本的信息傳遞方式之一，在免疫應(yīng)答、組織發(fā)育和神經(jīng)傳導(dǎo)過程中發(fā)揮重要作用，了解細(xì)胞間相互作用對于理解免疫過程的生物學(xué)基礎(chǔ)和疾病發(fā)病機(jī)制及發(fā)展細(xì)胞免疫療法都具有重要意義。

目前，研究人員已經(jīng)開發(fā)了許多用于研究細(xì)胞-細(xì)胞相互作用的工具。包括顯微鏡成像技術(shù)、基于鄰近效應(yīng)的化學(xué)標(biāo)記策略、用于檢測細(xì)胞間相互作用的機(jī)械力拉伸策略、以功能為導(dǎo)向的對細(xì)胞間相互作用進(jìn)行探索的手段以及單細(xì)胞基因表達(dá)為基礎(chǔ)的預(yù)測分析方法等。開發(fā)這些技術(shù)的目的是為了解決一些關(guān)鍵的生物學(xué)問題，如：細(xì)胞-細(xì)胞相互作用發(fā)生在哪些位置？相互作用的空間和組織結(jié)構(gòu)是怎樣的？哪些細(xì)胞能夠發(fā)生相互作用？有哪些生物大分子介導(dǎo)細(xì)胞間相互作用？如何通過操控這些生物大分子來調(diào)控細(xì)胞間的相互作用等。

近年來，通過鄰近標(biāo)記效應(yīng)為基礎(chǔ)的化學(xué)標(biāo)記策略捕獲細(xì)胞-細(xì)胞相互作用是化學(xué)生物學(xué)的研究熱點，該策略已經(jīng)被證明是研究細(xì)胞間相互作用的強(qiáng)有力工具，其主要過程是將酶或小分子催化劑裝載到一種細(xì)胞上，這種細(xì)胞通常被稱之為誘餌細(xì)胞，在酶或小分子催化劑催化下激活溶液中連有生物素的底物，將其標(biāo)記到與誘餌細(xì)胞相互作用的細(xì)胞上，進(jìn)而對細(xì)胞-細(xì)胞相互作用進(jìn)行捕獲（圖1）。由于該策略可以通過鏈霉親和素對生物素信號進(jìn)行親和富集，再通過質(zhì)譜、凝膠成像、顯微鏡、流式細(xì)胞儀或基因測序進(jìn)行檢測和下游分析，能夠極大程度實現(xiàn)我們研究細(xì)胞間相互作用想要解決關(guān)鍵生物學(xué)問題的目的，所以開發(fā)更有效的研究細(xì)胞間相互作用的鄰近標(biāo)記工具十分必要。

圖1 鄰近標(biāo)記工具捕獲細(xì)胞間相互作用流程及應(yīng)用

近年來，南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院李劼團(tuán)隊和合作者一起利用酶和小分子催化劑設(shè)計構(gòu)建了多種用于研究細(xì)胞間相互作用的鄰近標(biāo)記工具（Cell, 2020, 183, 1117；J. Am. Chem. Soc., 2022, 144, 5517）。為了進(jìn)一步滿足免疫學(xué)和醫(yī)學(xué)中的不同應(yīng)用場景，他們基于之前用于研究DC-T細(xì)胞間相互作用的FucoID技術(shù)，利用巖藻糖轉(zhuǎn)移酶（FT）的定點化學(xué)偶聯(lián)發(fā)展了細(xì)胞-酶偶聯(lián)體探針（Cell-sFT）和抗體-酶偶聯(lián)體探針（Ab-sFT）。當(dāng)有其它細(xì)胞與誘餌細(xì)胞相互作用時，FT可以將鳥苷二磷酸巖藻糖生物素（GDP-Fucose-Biotin）的底物標(biāo)記到與誘餌細(xì)胞相互作用的細(xì)胞上的N-乙酰-D-乳糖胺（LacNAc）上，進(jìn)而對細(xì)胞間相互作用實現(xiàn)捕獲。另外，他們還利用過渡金屬釕配合物Ru(bpy)₃²⁺開發(fā)了光控的Ru-¹O₂-hydrazide系統(tǒng)用于捕獲細(xì)胞-細(xì)胞相互作用，通過生物正交反應(yīng)分別將Ru(bpy)₃²⁺與1，2-雙（二苯膦）乙烷（DPPE）、抗體（Herceptin）和鳥苷二磷酸巖藻糖（GDP-Fucose）偶聯(lián)在一起，合成了三種Ru(bpy)₃²⁺衍生物：Ru-L、Ru-G和Ru-H，成功實現(xiàn)將Ru(bpy)₃²⁺裝載到誘餌細(xì)胞表面的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和糖分子上，在450 nm光照和底物生物素酰肼（Biotin-hydrazide）存在下通過單線態(tài)機(jī)理對細(xì)胞間相互作用實現(xiàn)捕獲（圖2）。

圖2 鄰近標(biāo)記工具箱中所含的探針、裝載和作用機(jī)理

Cell-sFT、Ab-sFT、Ru-L、Ru-G和Ru-H這些探針共同組成了研究細(xì)胞-細(xì)胞相互作用的鄰近標(biāo)記工具箱，利用這些探針?biāo)麄儗⒚富蛐》肿哟呋瘎┓謩e裝載到了鼠的樹突細(xì)胞、癌細(xì)胞和OT-I T細(xì)胞、人的CAR-T細(xì)胞和癌細(xì)胞上，對由肽主要組織相容復(fù)合物-T細(xì)胞受體（pMHC-TCR）所介導(dǎo)的樹突細(xì)胞-T細(xì)胞、癌細(xì)胞-T細(xì)胞和T細(xì)胞-樹突細(xì)胞間的相互作用、由嵌合抗原受體-抗原（CAR-antigen）所介導(dǎo)的T細(xì)胞-癌細(xì)胞間的相互作用和程序性死亡受體-配體（PD-1-PD-L1）所介導(dǎo)的T細(xì)胞-癌細(xì)胞間的相互作用實現(xiàn)成功捕獲，展現(xiàn)了鄰近標(biāo)記工具箱捕獲細(xì)胞間相互作用的通用性；另外他們還闡述了工具箱捕獲細(xì)胞間相互作用具有可定量性、高選擇性和高分辨（Ru-¹O₂-hydrazide系統(tǒng)）等特點（圖3）。值得指出的是，該系統(tǒng)可以實現(xiàn)對CD4 T細(xì)胞和不同抗原呈遞細(xì)胞的特異性和異質(zhì)性的解析，解決了免疫學(xué)研究中二類分子MHC多聚體和TCR多聚體難以構(gòu)建的問題。

圖3 鄰近標(biāo)記工具箱研究細(xì)胞-細(xì)胞相互作用的特點

在未來的免疫學(xué)研究中，細(xì)胞間鄰近標(biāo)記工具可以廣泛應(yīng)用于發(fā)現(xiàn)未知的細(xì)胞間相互作用。例如，李劼團(tuán)隊利用其開發(fā)的Cell-sFT探針，成功揭示了樹突狀細(xì)胞（DC）與B細(xì)胞間存在的強(qiáng)相互作用，并在鄰近標(biāo)記下游結(jié)合轉(zhuǎn)錄組測序分析闡述了DC-B細(xì)胞相互作用的機(jī)制，為將來研究人員發(fā)現(xiàn)更有意義的未知細(xì)胞間相互作用及機(jī)制提供了研究范式（圖4）。未來的研究可以探索將鄰近標(biāo)記工具箱與單細(xì)胞測序分析平臺相結(jié)合的可能性。這種結(jié)合可以更加方便和高效地了解介導(dǎo)細(xì)胞相互作用的分子信息，為人們深入理解維持正常生理過程和引起疾病發(fā)病過程中的重要細(xì)胞相互作用及其機(jī)制提供了新思路。

圖4 利用細(xì)胞間鄰近標(biāo)記工具發(fā)現(xiàn)未知的細(xì)胞間相互作用。

上述研究成果以“Use of Intercellular Proximity Labeling to Quantify and Decipher Cell-cell Interactions Directed by Diversified Molecular Pairs”和“Ru(bpy)₃²⁺-Enabled Cell-Surface Photocatalytic Proximity Labeling toward More Efficient Capture of Physically Interacting Cells”為題分別發(fā)表在Science Advances和Angewandte Chemie International Editions雜志上，文章鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add2337 和https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202303014。李劼教授為上述文章的通訊作者，化學(xué)化工學(xué)院博士生邱爽、鄧濤和碩士生李皖楠為上述文章的第一作者。該工作得到國家重點研發(fā)計劃（2019YFA09006600）、國家自然科學(xué)基金（21977048，92053111）、江蘇省自然科學(xué)基金（BK20202004）、北京分子科學(xué)國家實驗室（BNLMS202008）及南京大學(xué)卓越計劃的資助。

研究人員可以根據(jù)不同的目的和需求，有針對性地從鄰近標(biāo)記工具箱中選擇合適的工具來探究不同的細(xì)胞間相互作用。李劼團(tuán)隊非常樂意分享細(xì)胞間鄰近標(biāo)記工具，并根據(jù)具體生物應(yīng)用場景協(xié)助進(jìn)一步“定制”開發(fā)工具。